Die Bedeutung nichtcodierender RNA für die Seneszenz
Neue wissenschaftliche Beweise haben die Existenz von lncRNA enthüllt, die von genomischen Regionen transkribiert wird, welche keine Proteine codieren. Auch wenn deren genaue Bedeutung noch nicht vollständig beleuchtet worden ist, scheint diese bei Prozessen wie bspw. der Proliferation oder Differenzierung sowie bei Erkrankungen wie unter anderem Krebs eine wichtige Rolle zu spielen. Im Fokus des EU-finanzierten Projekts NONCOSENSE (Identifying long non-coding RNAs with a role in oncogenic-induced senescence) stand die Beteiligung von lncRNAs an der Seneszenz, ein Prozess, bei dem Zellen infolge von onkogenem Befall oder Telomer-Erosion in einen irreversiblen Wachstumsstillstand treten. Die Forscher entwarfen eine auf lncRNA angepasste Array-Plattform, um Zellen mit aktiviertem BRAF-Onkogen, wie dies z. B. bei mutierten Melanomzellen der Fall ist, zu testen. Bei seneszenten Zellen wurde eine Hochregulation der lncRNA MIR31HG festgestellt, die etwa 400 Kilobasen von dem wichtigen Regulator der zellulären Seneszenz INK4A-Lokus entfernt ist. Im Anschluss an den Abbau der siRNA beobachteten die Forscher, dass sich die Wachstumsgeschwindigkeit der Zellen verringerte und dass diese verschiedene Seneszenz-Merkmale wie bspw. eine erhöhte Expression des den Zellkreislauf hemmenden Proteins p16INK4A erworben hatten. Die Erkenntnisse zum Mechanismus der Seneszenz-Regulation legten nahe, dass MIR31HG mit dem INK4A-Promoter und mit mehreren Repressorproteinen der Polycomb-Gruppe des INK4A-Lokus interagierten. Der Abbau von MIR31HG in Zellen, die einer onkogen induzierten Seneszenz unterlagen, wirkte sich ferner auf die Sekretion von Zytokinen und Interleukinen aus. Die Faktoren, welche die Seneszenz verstärkten, wurden interessanter Weise im Anschluss an den Abbau von MIR31HG aufrecht erhalten, wohingegen sich die Faktoren, die für die Invasion verantwortlich waren, erheblich verringerten. Zusammengefasst demonstrieren die Aktivitäten im Zuge der NONCOSENSE-Untersuchung erstmals die schlechten und guten Bestandteile des Sekretoms seneszenter Zellen. Bedeutsamer Weise untermauern die Resultate den therapeutischen Nutzen der lncRNA MIR31HG in seneszenten Zellen.
Schlüsselbegriffe
Seneszenz, Krebs, lange nichtcodierende RNA, BRAF, Melanome, MIR31HG, INK4A, Sekretom