Le dysfonctionnement synaptique et le développement intellectuel
Le but du projet MASDUHID (Molecular analysis of synaptic dysfunctions underlying human intellectual disabilities) était de comprendre le dysfonctionnement moléculaire synaptique associé aux troubles intellectuels, en particulier la déficience intellectuelle non syndromique (DINS). Les chercheurs ont tenté d'identifier les protéines qui peuvent être utilisées comme cibles pharmacologiques pour traiter la déficience intellectuelle et pour déterminer l'ampleur à laquelle les troubles peuvent être inversés après la naissance. Une ressource clé pour ce projet était les modèles murins de protéines synaptiques associées à la DINS qui étaient déjà disponibles. Ils ont été utilisés pour étudier la synapse comme un système biologique entier et enregistrer les modifications qu'elle subit en raison de la maladie. La protéomique et la bioinformatique ont été utilisées pour analyser de manière quantitative le protéome synaptique chez les animaux modèles et les animaux de contrôle. En caractérisant le dysfonctionnement moléculaire lié à la maladie, cela pourrait être utilisé pour identifier les objectifs pharmacologiques et les médicaments tests chez les modèles animaux pour la récupération phénotypique. Pour atteindre ces objectifs, les chercheurs ont dû développer de nouvelles techniques leur permettant de se pencher sur le protéome synaptique à une échelle beaucoup plus petite. Par conséquent, un protocole microprotéomique a été développé sur la base de l'utilisation combinée de tissus microdisséqués capturés par laser, l'enrichissement biochimique des synapses des tissus microdisséqués et le profilage de la spectrométrie de masse. Ces techniques ont permis aux scientifiques de caractériser le protéome post-synaptique des synapses glutamatergiques et du gyrus dentelé de l'hippocampe de souris. Cela a permis d'identifier les protéines spécifiques aux synapses de ces régions, leur conférant des caractéristiques électrophysiologiques uniques. Les chercheurs ont également étudié le modèle de la déficience intellectuelle autosomale provoquée par l'haplo-insuffisance de la protéine Synaptic Ras GTPase-activating 1 (SYNGAP1). Ils ont analysé comment le protéome synaptique de l'hippocampe a répondu à la réduction de la protéine SYNGAP de moitié et l'a ensuite récupéré en utilisant une combinaison d'une ligne inductible et d'une ligne de sauvetage de ligne conditionnelle de souris knock-out SYNGAP1. Les résultats de MASDUHID permettront d'identifier les stades de développement d'où la récupération intellectuelle est possible. Cela sera un facteur important lorsque le traitement pharmacologique sera disponible.
Mots‑clés
Synapse, MASDUHID, déficience intellectuelle non syndromique, microprotéomique, protéine Synaptic Ras GTPase-activating 1
