Disfunzione sinaptica e sviluppo intellettivo
Il progetto MASDUHID (Molecular analysis of synaptic dysfunctions underlying human intellectual disabilities) perseguiva l’obiettivo di comprendere la disfunzione molecolare sinaptica associata con disturbi intellettivi, in particolare la disabilità intellettiva non sindromica (non-syndromic intellectual disability, NSID). I ricercatori hanno tentato di identificare proteine utilizzabili come bersagli farmacologici per il trattamento della disabilità intellettiva; hanno provato anche a stabilire in che misura sia possibile far regredire disturbi mentali dopo la nascita. Per il progetto, una risorsa fondamentale è stata fornita da modelli murini di proteine sinaptiche associate con la NSID, già disponibili. Sono stati utilizzati per studiare la sinapsi a livello di sistema biologico complessivo, nonché per registrare le modifiche che subisce a seguito della malattia. Per analizzare quantitativamente il proteoma sinaptico negli animali di controllo e modello, si è fatto ricorso alla proteomica e alla bioinformatica. La caratterizzazione della malattia correlata alla disfunzione molecolare potrebbe servire per identificare bersagli farmacologici e testare farmaci in modelli animali per il recupero fenotipico. Per raggiungere tali obiettivi, i ricercatori hanno dovuto sviluppare nuove tecniche in grado di consentire loro di esaminare il proteoma sinaptico a una scala molto inferiore. Pertanto, è stato redatto un protocollo di microproteomica sulla base dell’uso combinato di tessuto microdissezionato da cattura laser, arricchimento biochimico nelle sinapsi di tessuto microdissezionato e profilazione con spettrometria di massa. Queste tecniche hanno consentito agli scienziati di caratterizzare il proteoma post-sinaptico di sinapsi glutammatergiche e il giro dentato nell’ippocampo del topo. È stato così possibile identificare le proteine specifiche delle sinapsi di tali regioni, assegnando loro caratteristiche elettrofisiologiche univoche. I ricercatori hanno anche studiato il modello della disabilità intellettiva autosomiale causata dall’aploinsufficienza della proteina attivante la ras sinaptica GTPasi 1 (SYNGAP1). Hanno analizzato come il proteoma sinaptico ippocampale rispondesse al dimezzamento della proteina SYNGAP, recuperandola poi di nuovo tramite una combinazione di una linea inducibile e una linea di correzione di una linea di topi SYNGAP1 condizionale a knockout. I risultati di MASDUHID contribuiranno a identificare gli stadi di sviluppo da cui è possibile un recupero intellettivo. Sarà un fattore importante, a fronte dell’arrivo di un trattamento farmacologico.
Parole chiave
Sinapsi, MASDUHID, disabilità intellettiva non sindromica, microproteomica, proteina attivante la Ras sinaptica GTPasi 1
