La alteración sináptica y el desarrollo intelectual
El objetivo del proyecto MASDUHID (Molecular analysis of synaptic dysfunctions underlying human intellectual disabilities) era comprender la alteración sináptica molecular relacionada con trastornos intelectuales, concretamente con la discapacidad intelectual no sindrómica (NSID). Los investigadores se propusieron identificar proteínas que pueden ser empleadas como dianas farmacológicas para tratar la discapacidad intelectual y determinar el grado en el que las enfermedades mentales pueden ser paliadas tras el nacimiento. La disponibilidad de modelos murinos para las proteínas sinápticas relacionadas con la NSID tuvo una gran relevancia para el desarrollo de las actividades del proyecto. Estos fueron empleados para estudiar la sinapsis como un sistema biológico completo e identificar los cambios que experimenta este sistema como consecuencia de la enfermedad. Los investigadores emplearon técnicas proteómicas y bioinformáticas para analizar cuantitativamente el proteoma sináptico en animales control y modelo. La caracterización de la disfunción molecular relacionada con la NSID podría ser empleada con una finalidad doble, a saber, la identificación de dianas farmacológicas y la evaluación de fármacos en modelos animales para el rescate del fenotipo normal. Para lograr estos objetivos, los investigadores tuvieron que diseñar nuevas técnicas que permitieran examinar el proteoma sináptico a una escala más pequeña. En este sentido, estos desarrollaron un protocolo de microproteómica basado en el uso combinado de captura láser de tejido micro-diseccionado, enriquecimiento bioquímico en sinapsis de tejido micro-diseccionado y perfiles de espectrometría de masas. Estas técnicas permitieron caracterizar el proteoma postsináptico de sinapsis glutamatérgicas y del giro dentado en el hipocampo de ratón. Esto permitió identificar las proteínas específicas de las sinapsis en estas regiones, confiriéndoles características electrofisiológicas únicas. Los investigadores también estudiaron el modelo de la discapacidad intelectual autosómica provocada por la haploinsuficiencia de la proteína activadora de la Ras GTPasa sináptica 1 (SYNGAP1). Estos analizaron cómo el proteoma sináptico hipocampal respondía a la reducción de la concentración de la proteína SYNGAP a la mitad y a su posterior recuperación empleando una combinación de una línea inducible y una línea rescatada de un modelo experimental de ratón deficiente condicional para SYNGAP1. Los resultados de MASDUHID ayudarán a identificar las fases del desarrollo a partir de las que es posible una recuperación intelectual. Esto será un factor importante en cuanto se disponga de un tratamiento farmacológico.
Palabras clave
Sinapsis, MASDUHID, discapacidad intelectual no sindrómica, microproteómica, proteína activadora de Ras GTPasa sináptica 1
