Synaptische Dysfunktion und geistige Entwicklung

EU-finanzierte Forscher haben die Rolle der Synapsendysfunktion bei der intellektuellen Entwicklung untersucht und neue Erkenntnisse zu den zugrundeliegenden molekularen Mechanismen gewonnen.

Gesundheit

Ziel des Projekts MASDUHID (Molecular analysis of synaptic dysfunctions underlying human intellectual disabilities) war es, die synaptische molekulare Dysfunktion im Zusammenhang mit geistigen Störungen zu verstehen, vor allem hinsichtlich der nicht-syndromalen geistigen Behinderung (NSID). Die Forscher wollten Proteine identifizieren, die als pharmakologische Ziele verwendet werden können, um geistige Behinderung zu behandeln, und um das Ausmaß zu bestimmen, in dem psychische Störungen nach der Geburt wieder rückgängig gemacht werden können. Eine Schlüsselressource für das Projekt waren Mausmodelle von synaptischen Proteinen im Zusammenhang mit NSID, die bereits zur Verfügung standen. Diese wurden verwendet, um die Synapse als komplettes biologisches System zu untersuchen und die Änderungen als Folge der Krankheit aufzuzeichnen. Mithilfe von Proteomik und Bioinformatik wurde das synaptische Proteom in Kontroll- und Modelltiere quantitativ analysiert. Durch die Charakterisierung der molekularen Dysfunktion im Zusammenhang mit der Krankheit könnte es verwendet werden, um pharmakologische Ziele und Testmedikamente in Tiermodellen für die phänotypische Heilung zu identifizieren. Hierfür mussten die Forscher neue Techniken entwickeln, die es ihnen erlauben, das synaptische Proteom in einem viel kleineren Maßstab zu betrachten. Daher wurde ein Mikroproteomik-Protokoll entwickelt, das auf der kombinierten Verwendung von Laser-Capture an mikroseziertem Gewebe, biochemischer Anreicherung in Synapsen von mikroseziertem Gewebe und Massenspektrometrie-Profiling basierte. Diese Techniken ermöglichten es den Wissenschaftlern, das postsynaptische Proteom von glutamatergen Synapsen und Gyrus dentatus im Maus-Hippocampus zu charakterisieren. Dadurch konnten solche Proteine, die spezifisch für die Synapsen dieser Regionen sind, identifiziert werden, was ihnen einzigartige elektrophysiologische Eigenschaften verlieh. Die Forscher untersuchten auch das Modell der autosomalen geistigen Behinderung, die durch Haploinsuffizienz des synaptischen Ras GTPase-aktivierenden Proteins 1 (SYNGAP1) verursacht wird. Sie analysierten, wie das Hippocampus-synaptische Proteom reagiert, wenn das SYNGAP-Protein um die Hälfte reduziert wird, um es dann mithilfe einer Kombination aus einer induzierbaren Linie und einer Rettungslinie einer SYNGAP1-konditionierten Knock-out-Mauslinie wiederherzustellen. Die Ergebnisse aus MASDUHID werden helfen, die Entwicklungsstadien zu identifizieren, von denen aus eine geistige Erholung möglich ist. Dies wird ein wichtiger Faktor sein, sobald die pharmakologische Behandlung zur Verfügung steht.

Schlüsselbegriffe

Synapse, MASDUHID, nicht-syndromale geistige Behinderung, Mikroproteomik, synaptisches Ras GTPase-aktivierendes Protein 1

Molecular Analysis of Synaptic Dysfunctions Underlying Human Intellectual Disabilities

Synaptische Dysfunktion und geistige Entwicklung

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