Beitrag epigenetischer Faktoren zum Ansprechen auf Medikamente
Arzneimittel und Xenobiotika werden vor allem in der Leber verstoffwechselt. Die individuell unterschiedliche Reaktion auf Medikamente kann dabei nicht nur die Wirkung verringern, sondern auch medikamenteninduzierte Leberschäden hervorrufen. Genetische Polymorphismen in Genen, die für Enzyme kodieren, die am Wirkstoffmetabolismus beteiligt sind, liefern eine teilweise Erklärung für Variationen bei der Reaktion auf pharmakologische Substanzen, aber neuere Studien gehen auch von epigenetischen Modifikationen wie DNA-Hydroxymethylierung aus, die die Leberfunktion und -entwicklung beeinflussen. Das EU-finanzierte Projekt INTERDRUG (Epigenetic mechanisms underlying inter-individual differences in drug response and hepatic disease) untersuchte die genetische Grundlage dieser interindividuellen Unterschiede und entwickelte Instrumente, um epigenetische Faktoren genauer zu analysieren. Aus Sequenzierungsdaten von mehr als 6.500 Personen ging eine große Variabilität bei der Reaktion auf Phase-I- und Phase-II-Enzyme sowie Arzneimitteltransporter hervor, was die Mängel derzeitiger pharmakogenetischer Testmethoden aufzeigt. Auch sollten diese seltenen genetischen Varianten bei Arzneimitteltests berücksichtigt werden. Für die epigenetische Analyse entwickelte das Konsortium einen Assay für sowohl 5-Hydroxymethylcytosin als auch 5-Methylcytosin-Profile. Demzufolge geht die Kontrolle von Genen in der Leber sowohl auf gen- und ortsspezifischer epigenetischer Variabilität zurück wie auch darauf, dass bisherige Analysemethoden keinen Aufschluss über hepatische epigenetische Profile geben können. Als empfindlicheres Modell für pharmazeutische und toxikologische Anwendungen verwendeten die Wissenschaftler primäre menschliche Hepatozyten. Da in Kultur jedoch eine schnelle Dedifferenzierung erfolgt, sind sie für langfristige funktionale Studien nur begrenzt geeignet. Proteomische und transkriptomische Analysen zeigten, dass die Abwärtsregulation hepatischer Gene auf Veränderungen nicht-kodierender RNA (miRNA) zurückgeht, was mit kleinen Molekülinhibitoren verzögert werden kann. Um die Dedifferenzierung bei Hepatocyten zu vermeiden, entwickelten die Forscher ein dreidimensionales hepatisches Modellsystem, das die Hepatozytenfunktion fünf Wochen lang aufrechterhalten kann. Insgesamt enthüllte INTERDRUG damit genauere Mechanismen der hepatischen Genregulation und entwickelte auch neuartige Technologien für physiologisch relevante Leberfunktionsanalysen und Prognosen der Arzneimitteltoxizität, die die personalisierte Medizin voranbringen können.
Schlüsselbegriffe
Arzneimittel, Leber, epigenetische Modifikationen, INTERDRUG, Hepatozyten
