La base epigenética de las respuestas a fármacos
El hígado es el principal órgano de metabolismo de fármacos y sustancias xenobióticas. Las diferentes respuestas a los fármacos de las personas pueden limitar la eficacia de los fármacos e incluso dar lugar a lesiones hepáticas inducidas por fármacos. Los polimorfismos genéticos en los genes que codifican enzimas que participan en el metabolismo de fármacos explican en parte las diferentes respuestas al tratamiento farmacológico. Las últimas pruebas sugieren que modificaciones epigenéticas como la hidroximetilación del ADN afectan a la función y el desarrollo del hígado. El proyecto financiado por la Unión Europea INTERDRUG (Epigenetic mechanisms underlying inter-individual differences in drug response and hepatic disease) analizó la base genética de estas diferencias interindividuales y desarrolló herramientas para estudiar los factores epigenéticos. La secuenciación de datos de más de seis mil quinientos individuos reveló muchas diferencias en las enzimas de fase I y fase II y en los portadores de fármacos. Estos resultados destacan los inconvenientes asociados a los estudios farmacogenéticos actuales y la necesidad de incluir estas variantes genéticas raras en los estudios de cribado de fármacos. Para los análisis epigenéticos, el consorcio desarrolló un estudio capaz de resolver los perfiles de 5-hidroximetilcitosina y 5-metilcitosina. Los resultados sugieren que el control de los genes hepáticos depende de la variabilidad epigenética específica de los genes y de los sitios y que los métodos de análisis anteriores no proporcionan perfiles epigenéticos hepáticos precisos. Los científicos emplearon hepatocitos humanos primarios como un modelo más sensible para aplicaciones farmacéuticas y toxicológicas. No obstante, la rápida desdiferenciación en cultivos limitó significativamente su uso en estudios funcionales de largo plazo. Los análisis proteómicos y transcriptómicos indicaron que la reducción de los genes hepáticos se debe a cambios en el ARN no codificante, incluyendo ARN micro que podrían retrasarse con inhibidores de pequeñas moléculas. Para evitar la desdiferenciación de los hepatocitos, los científicos desarrollaron un sistema de modelo hepático tridimensional que conserva la función del hepatocito durante más de cinco semanas. Conjuntamente, los resultados del estudio INTERDRUG permitieron comprender mejor los mecanismos asociados a la regulación de los genes hepáticos. Además, los científicos desarrollaron tecnologías innovadoras aplicables a estudios de la función hepática de importancia fisiológica, así como mejorar la predicción de la toxicidad de los fármacos, facilitando así una mayor difusión de la medicina personalizada.
Palabras clave
Fármacos, hígado, modificaciones epigenéticas, INTERDRUG, hepatocito