La base épigénétique de la réponse aux médicaments
Le foie constitue l'organe principal pour le métabolisme des médicaments et des substances xénobiotiques. Les différentes réponses des individus aux médicaments risquent non seulement de limiter leur efficacité, mais également de provoquer des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse. Les polymorphismes génétiques dans les gènes codant les enzymes impliquées dans le métabolisme des médicaments peuvent partiellement expliquer la variabilité des réponses au traitement pharmacologique. Des preuves récentes suggèrent que des modifications épigénétiques telles que l'hydrométhylation de l'ADN influencent le fonctionnement et le développement du foie. Le projet INTERDRUG (Epigenetic mechanisms underlying inter-individual differences in drug response and hepatic disease), financé par l'UE, a analysé les bases génétiques de ces différences interindividuelles et développé des outils pour étudier les contributeurs épigénétiques. Des données de séquençage de plus de 6 500 individus ont montré une grande variabilité des enzymes de phase I et de phase II ainsi que des transporteurs de médicaments. Ces résultats ont mis en évidence les lacunes des tests pharmacogénétiques actuels ainsi que la nécessité d'intégrer ces variantes génétiques rares dans les tests de criblage des médicaments. Pour l'analyse épigénétique, le consortium a mis au point un test capable de résoudre à la fois les profils 5-hydrométhylcytosine et 5-méthylcytosine. Les résultats obtenus suggèrent que le contrôle des gènes hépatiques s'appuyait sur une variabilité épigénétique à la fois spécifique au gène et au site, et que les anciennes méthodes d'analyses ne reflètent pas de façon fidèle les profils épigénétiques hépatiques. Dans le but de disposer d'un modèle plus sensible pour les applications pharmaceutiques et toxicologiques, les scientifiques ont utilisé des hépatocytes humains primaires. Cependant, leur rapide dédifférenciation en culture a considérablement limité leur utilisation dans les études fonctionnelles à long terme. Des analyses protéomiques et transcriptomiques ont indiqué que la régulation négative des gènes hépatiques était due à des modifications dans les ARN non codants, dont les ARNmi qui pourraient être retardés en utilisant de petits inhibiteurs moléculaires. Pour éviter la dédifférenciation hépatocytaire, les chercheurs ont développé un système de modèle hépatique en trois dimensions qui a conservé la fonction hépatocytaire pendant plus de cinq semaines. Dans leur ensemble, les résultats de l'étude INTERDRUG ont apporté une meilleure compréhension des mécanismes sous-jacents à la régulation des gènes hépatiques. Les chercheurs ont d'autre part développé de nouvelles technologies permettant des études physiologiquement pertinentes de la fonction du foie et d'améliorer la prévision de la toxicité des médicaments, facilitant ainsi une plus large diffusion de la médecine personnalisée.
Mots‑clés
Médicament, foie, modifications épigénétiques, INTERDRUG, hépatocyte
