La base epigenetica della risposta farmacologica
Il fegato rappresenta l’organo principale del metabolismo di medicinali e di sostanze xenobiotiche. Le diverse risposte individuali ai farmaci possono non solo limitare l’efficacia di queste sostanze ma provocare anche danni epatici. La variabilità della risposta al trattamento farmacologico può in parte essere ricondotta al polimorfismo genetico dei geni che codificano gli enzimi coinvolti nel metabolismo dei medicinali. Evidenze recenti suggeriscono che le modificazioni epigenetiche come l’idrossimetilazione del DNA influenzano la funzione e lo sviluppo del fegato. Il progetto INTERDRUG (Epigenetic mechanisms underlying inter-individual differences in drug response and hepatic disease), finanziato dall’UE, ha analizzato le basi genetiche di queste differenze individuali, sviluppando strumenti per lo studio degli elementi che forniscono un contributo a livello epigenetico. I dati ottenuti dal sequenziamento di oltre 6 500 individui dimostrano grande variabilità degli enzimi di fase I e di fase II e dei trasportatori dei farmaci. Questi risultati sottolineano le lacune degli attuali test di farmacogenetica e la necessità di includere queste varianti genetiche rare nei test di screening farmacologico. Per l’analisi epigenetica, il consorzio ha sviluppato un test in grado di risolvere i profili di 5-idrossimetilcitosina e di 5-metilcitosina. Gli esiti indicano che il controllo dei geni epatici si basa su una variabilità epigenetica specifica a livello di gene e di sito e che i metodi di analisi utilizzati in precedenza non riflettono in modo accurato i profili epigenetici epatici. Come modello più sensibile per le applicazioni farmaceutiche e tossicologiche, gli scienziati hanno utilizzato principalmente epatociti umani, tuttavia la rapida differenziazione della coltura ne ha limitato considerevolmente l’utilizzo negli studi funzionali a lungo termine. Le analisi di proteomica e di trascrittomica indicano che la sottoregolazione dei geni epatici è dovuta a modifiche degli RNA non codificanti, compresi i miRNA che potrebbero essere ritardati mediante inibitori in piccole molecole. Per evitare la dedifferenziazione degli epatociti, i ricercatori hanno sviluppato un sistema modello epatico tridimensionale che ha mantenuto la funzione degli epatociti per oltre cinque settimane. Collettivamente, i risultati dello studio INTERDRUG hanno fatto luce sui meccanismi che sono alla base della regolazione genetica epatica. I ricercatori, inoltre, hanno sviluppato nuove tecnologie che permettono di svolgere studi fisiologicamente rilevanti della funzione epatica e che migliorano la previsione della tossicità farmacologica, a tutto vantaggio di una più larga diffusione della medicina personalizzata.
Parole chiave
Farmaco, fegato, modificazioni epigenetiche, INTERDRUG, epatocita