Tollwutinfektion wirkungsvoll behandeln
Tollwut-Enzephalitis ist eine zu 100 % tödliche Krankheit. Man weiß zuwenig über die Pathogenese der Erkrankung und somit sind die Möglichkeiten zur Konzipierung rationaler Interventionsstrategien nur begrenzt. Hauptziel des EU-finanzierten Projekts ASKLEPIOS (Advanced studies towards knowledge on lyssavirus encephalitis pathogenesis improving options for survival) war die Suche nach antiviralen Molekülen, um Patienten behandeln zu können, die bereits die mit der Tollwutvirusinfektion verbundene klinische Erkrankung entwickelt haben. Die Krankheitsentwicklung bei Tollwut ist ein komplizierter mehrstufiger Prozess. In früheren Studien stellte man fest, dass bei Tollwutenzephalitis sowohl das Virus als auch die Wirtsreaktion eine ebenso wichtige Rolle spielen. Somit erfordert eine erfolgreiche Kombinationstherapie gegen Tollwut Präparate, welche die Virusreplikation hemmen und nachteilige Wirtsreaktionen in Form eines Ansatzes verhindern, bei dem zwei Fliegen mit einer Klappe geschlagen werden. Die antivirale Aktivität gegen die Tollwutinfektion wurde anhand von Zellkulturen getestet. Anhand der Resultate wurde nachgewiesen, dass Typ-I-Interferone, der MAP-Kinase-Inhibitor Sorafenib, Ribavirin und Favipiravir die Virusvermehrung in Zellkulturen unterhalb zytotoxischer Konzentrationen stören. Zudem beobachteten die Forscher eine zusätzliche inhibitorische Wirkung, wenn IFN-β mit Ribavirin, Favipiravir oder Sorafenib kombiniert wurde. Die Wirtsreaktionsinhibitoren wurden mittels eines In-vivo-Mausmodells der Tollwutinfektion überprüft. Dabei ermittelten die Forscher Verbindungen, welche die schädlichen Wirtsreaktionen bei Tollwut hemmen und das Überleben von im Versuch infizierten Tieren verlängern. Die Resultate dieser Studien weisen die Richtung für eine anschließende Konzipierung der Kombinationstherapie. Weitere In-vivo-Experimente stellten unter Beweis, dass sich mit dem kombinatorischen Ansatz die Überlebenschancen von tollwutinfizierten Mäusen verbesserten. Das Tollwutvirus ist ausschließlich neurotrop und beschränkt sich auf das Zentralnervensystem (ZNS). Ein Präparat zur Behandlung sollte das Gehirn erreichen können, auch wenn es peripher verabreicht wird. ASKLEPIOS ermittelte, dass Mannit in wirksamer Weise die Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke erhöht und eine Medikamentenverabreichung in das Zentralnervensystem begünstigt. ASKLEPIOS ist bei der Behandlung von Tollwut einen bedeutenden Schritt vorangekommen, auch wenn noch kein Heilmittel gefunden wurde. Die meisten im Verlauf von ASKLEPIOS identifizierten Verbindungen sind bereits zugelassene Wirkstoffe und könnten in neuartigen kombinatorischen Interventionsstrategien Einsatz finden.
Schlüsselbegriffe
Tollwut, ASKLEPIOS, Virusreplikation, schädliche Wirtsreaktionen, Interferone
