Neue Behandlungswege für mitochondriale Erkrankungen
Mitochondriale Erkrankungen sind seit Jahrzehnten ein biologisches Rätsel. Seit ihrer erstmaligen Diagnostizierung im Jahr 1962 ist die Erkrankung unheilbar geblieben. Die bislang entwickelten Behandlungen können lediglich die Symptome lindern und die Forschung steht derzeit aufgrund der Komplexität der Mechanismen, welche die mitochondriale Genetik und Biologie regulieren, vor Hindernissen. Die Mitochondrien werden durch zwei physikalisch charakteristische Genome reguliert, die durch die mitochondriale DNS (mtDNS) bzw. nukleäre DNS kodiert werden. Es ist bekannt, dass Mutationen in beiden Genomen zu einer mitochondrialen Fehlfunktion und Erkrankung führen können. Doch trotz intensiver Forschung an den pathogenen Mechanismen mitochondrialer Erkrankungen muss eine effektive Therapie erst noch entwickelt werden. „Es gibt keine Modelle für mtDNS-Mutationen bei Mäusen, was die kontrollierte Manipulation zu einem großen Problem macht“, sagt Prof. Massimo Zeviani, Leiter der MRC Abteilung für mitochondriale Biologie der Universität Cambridge und Koordinator des MitCare-Projekts. „Erkrankungen aufgrund nukleärer Gene lassen sich prinzipiell einfacher beheben, weil es Instrumente wie beispielsweise AAV-Vektoren gibt, die das betroffene Gen ersetzen können. Doch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) und die Multisystemmerkmale von mitochondrialen Störungen stellen noch erhebliche Hindernisse für die Behandlung dar.“ Zur Überwindung dieser Probleme haben Prof. Zeviani und sein Team verschiedene Ansätze ausprobiert. „Wir haben die kontrollierte Manipulation von mtDNS durch die Anvisierung sequenzspezifischer Zinkfinger ausprobiert. Dies ist ein radikal neuer Ansatz, der in Zusammenarbeit mit Dr. Michal Minczuk, Programmleiter an der MBU, entwickelt wurde. Für Erkrankungen aufgrund nukleärer Gene haben wir außerdem die Verwendung von Instrumenten wie beispielsweise AAV-Vektoren zum Ersetzen des betroffenen Gens ausprobiert“, erklärt er. Auf Seite der Arzneimittel fokussierte sich das Team auf die Erhöhung der Biogenese in der mitochondrialen Atmungskette. Dies geschah durch die Verwendung des NAD-Vorläufersubstrats Sirtuin1 – das den Hauptregulator des mitochondrialen biogenetischen Programms PGC1alpha aktiviert – sowie AICAR, das die gleiche Wirkungsweise durch Aktivierung der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK) hat. Fünf Jahre nach seinem Start hat das Projekt ermutigende Ergebnisse in Verbindung mit der Verwendung von mitochondriogenen Agenzien, Rapamycin, spezifischen AAV-Vektoren und mtDNS-Editierungsstrategien verzeichnet. Das Team ist guter Hoffnung, dass bald überzeugende Beweise gefunden werden, um klinische Studien zu ermöglichen. Ein erster Versuch unter Verwendung des NAD-Vorläufers Nicotinamid-Ribosid ist bereits im Gange. Im Rahmen der Maßnahmen entwickelte das Team auch Strategien, um kritische Organe mit therapeutischen Genen anzuvisieren. Eines dieser Organe ist die Leber. Durch die Erzeugung geeigneter Konstrukte, die Gene exprimieren, welche bei mitochondrialen Erkrankungen beeinträchtigt sind, demonstrierten die Forscher, dass die Leber als effektiver Filter zur Bereinigung giftiger Stoffe aus dem Blutkreislauf fungieren kann. Dies ist der Fall, wenn entsprechende fehlende Enzyme exprimiert werden. Ein solcher Ansatz kann das klinische Ergebnis wesentlich verbessern. „Diese zentrale Studie wurde genutzt, um die Anwendung einer Lebertransplantation bei einer MNGIE und Ethylmalon-Enzephalopathie vorzuschlagen, die sehr positive und ermutigende Ergebnisse bei Patienten zeigte“, berichtet Prof. Zeviani begeistert. In der Gesamtbetrachtung hat das Projekt erfolgreich neue Rollen von krankheitsbezogenen Genen und Proteinen beleuchtet. Es hat neue Signalwege enthüllt, die für mitochondriale Erkrankungen von Bedeutung sind und schließlich die Entwicklung mehrerer experimenteller Therapien ermöglicht – von denen manche sehr aussichtsreich sind. Der nächste Schritt ist die Bereitstellung weiterer Beweise für den Nutzen und die Vorteile der Projektansätze. Das Team hofft, die europäischen Behörden von der Zulassung seiner neuen Stoffe überzeugen zu können, welche die mitochondriale Biogenese bei milden Formen von mitochondrialen Erkrankungen stimulieren können.
Schlüsselbegriffe
MitCare, Mitochondrien, mitochondriale Erkrankung, mtDNS, nukleäre Gene