Nuovi percorsi di trattamento per i disturbi mitocondriali
La malattia mitocondriale è stata un enigma biologico per decenni. Sin dal 1962, quando fu diagnosticata per la prima volta, la condizione è rimasta incurabile. I trattamenti sviluppati ad oggi sono stati in grado solo di alleviare i sintomi e la ricerca è attualmente ostacolata dalla complessità dei meccanismi che controllano la genetica e la biologia mitocondriale. I mitocondri sono controllati da due genomi fisicamente distinti che sono codificati rispettivamente dal DNA mitocondriale (mtDNA) e dal DNA nucleare. Sappiamo che eventuali mutazioni in entrambi i genomi possono portare a disfunzioni e malattie mitocondriali. Ma nonostante un’intensa indagine sui meccanismi patogenetici delle malattie mitocondriali, una terapia efficace non risulta ancora disponibile. «Non esistono modelli per le mutazioni del mtDNA nei topi, il che rende la sua manipolazione controllata un grave problema», afferma il prof. Massimo Zeviani, Direttore dell’Unità di Biologia Mitocondriale MRC dell’Università di Cambridge e coordinatore del progetto MitCare. «Le malattie dovute ai geni nucleari possono, in linea di principio, essere più facili da correggere perché esistono strumenti, quali i vettori AAV, che possono sostituire il gene interessato. Tuttavia, la barriera emato-encefalica (BBB, Blood-Brain Barrier) e le caratteristiche multisistemiche dei disturbi mitocondriali rappresentano ancora degli ostacoli importanti per il trattamento». Per superare questi problemi, il prof. Zeviani e il suo team hanno provato diversi approcci. «Abbiamo approfondito la manipolazione controllata del mtDNA intervenendo sulle dita di zinco sequenza-specifiche. Questo è un approccio radicalmente nuovo sviluppato in collaborazione con il dott. Michal Minczuk, leader del programma presso la MBU. Inoltre, per le malattie dovute a geni nucleari, abbiamo provato a utilizzare strumenti quali i vettori AAV per sostituire il gene interessato», spiega. Sul fronte farmacologico, il team si è focalizzato sull’incremento della biogenesi della catena respiratoria mitocondriale. Lo hanno fatto utilizzando i precursori del NAD, il substrato di Sirtuina 1, che attiva il regolatore principale del programma biogenetico mitocondriale PGC1alpha, nonché l’AICAR, che fa la stessa cosa attivando la proteina chinasi attivata dall’AMP (AMPK). Cinque anni dopo il suo lancio, il progetto ha riportato risultati incoraggianti relativi all’uso di agenti mitocondriogenici, rapamicina, vettori AAV specifici e strategie di modifica del mtDNA. Il team si augura che saranno presto sviluppate prove convincenti per consentire studi clinici. Un primo tentativo è già in corso, utilizzando la nicotinamide riboside precursore del NAD. Nei suoi tentativi, il team ha anche sviluppato strategie per colpire organi critici con geni terapeutici. Uno di questi organi è il fegato. Creando opportuni costrutti che esprimono geni compromessi in condizioni mitocondriali, i ricercatori hanno dimostrato che il fegato può agire come un filtro efficace per eliminare i composti tossici dal flusso sanguigno. Lo fa quando esprime i corrispondenti enzimi mancanti. Un tale approccio può migliorare sostanzialmente l’esito clinico. «Questa prova di principio è stata sfruttata per proporre l’uso del trapianto di fegato sia nella MNGIE che nella encefalopatia etilmalonica, con risultati molto positivi e incoraggianti nei pazienti», afferma entusiasta il prof. Zeviani. Tutto sommato, il progetto ha chiarito con successo nuovi ruoli per i geni e le proteine correlati alla malattia. Esso ha svelato nuovi percorsi di segnalazione rilevanti per le malattie mitocondriali e, infine, ha permesso lo sviluppo di diverse terapie sperimentali, alcune delle quali davvero promettenti. Il prossimo passo consisterà nel fornire ulteriori prove dell’utilità e dei benefici degli approcci del progetto. Il team spera in particolare di convincere le agenzie europee ad approvare i suoi nuovi composti che stimolano la biogenesi mitocondriale nelle forme lievi di malattia mitocondriale.
Parole chiave
MitCare, mitocondri, malattia mitocondriale, mtDNA, geni nucleari
