Nuevas vías terapéuticas para los trastornos mitocondriales
La enfermedad mitocondrial ha representado un reto biológico durante décadas. Esta enfermedad se considera incurable desde 1962, el año en que se diagnosticó por primera vez. Los tratamientos desarrollados hasta el momento solamente consiguen aliviar los síntomas, y la investigación se ve dificultada por la complejidad de los mecanismos que controlan la genética y la biología de las mitocondrias. Las mitocondrias están controladas por dos genomas diferentes que son codificados respectivamente por el ADN mitocondrial (ADNmt) y el ADN nuclear. Sabemos que las mutaciones en genomas pueden dar lugar a la disfunción y la enfermedad mitocondrial. Pero a pesar de las profundas investigaciones realizadas sobre los mecanismos patógenos de las enfermedades mitocondriales, todavía no se dispone de un tratamiento eficaz. «No existen modelos de mutaciones en el ADNmt en ratones, lo que dificulta en gran medida la manipulación controlada», afirma el profesor Massimo Zeviani, director de la Unidad de Biología Mitocondrial (MBU, por sus siglas en inglés) del Consejo de Investigación Médica de la Universidad de Cambridge y coordinador del proyecto MitCare. «En principio, las enfermedades asociadas a los genes nucleares pueden corregirse más fácilmente porque existen herramientas, como los vectores AAV, que pueden sustituir al gen afectado. Sin embargo, la barrera hematoencefálica y las características multisistémicas de los trastornos mitocondriales siguen representando un obstáculo importante para el tratamiento». El profesor Zeviani y su equipo han probado diferentes enfoques para hacer frente a estos problemas. «Hemos estado explorando la manipulación controlada del ADNmt dirigiéndonos a dedos de cinc específicos de la secuencia. Este es un enfoque completamente nuevo que se ha desarrollado en colaboración con el doctor Michal Minczuk, jefe de programa de la MBU. Por otra parte, en el caso de las enfermedades asociadas con los genes nucleares, hemos probado a utilizar herramientas como vectores AAV para sustituir el gen afectado», explica. En el ámbito farmacológico, el equipo se ha centrado en aumentar la biogénesis de la cadena respiratoria mitocondrial. Para ello, ha utilizado precursores de NAD, el sustrato de la sirtuina 1, que activa el regulador maestro del programa biogenético mitocondrial PGC1alfa, así como de AICAR, que hacen lo mismo activando la proteína cinasa activada por AMP (AMPK). Cinco años después de su lanzamiento, el proyecto ha obtenido resultados alentadores en relación con el uso de agentes mitocondriogénicos, rapamicina, vectores AAV específicos y estrategias de edición del ADNmt. El equipo espera obtener próximamente datos sólidos que permitan llevar a cabo ensayos clínicos. Ya se está realizando un primer intento con el precursor de NAD ribósido de nicotinamida. Por otra parte, el equipo también ha desarrollado estrategias para actuar específicamente sobre órganos críticos mediante genes terapéuticos. Uno de estos órganos es el hígado. Al crear constructos adecuados que expresen genes que se encuentran alterados en las afecciones mitocondriales, los investigadores demostraron que el hígado puede actuar como un filtro eficaz para depurar los compuestos tóxicos del torrente sanguíneo. Esto se consigue al expresar las correspondientes enzimas ausentes. Este enfoque puede mejorar de manera sustancial el desenlace clínico. «Esta prueba de principio se ha tomado como base para proponer el uso del trasplante hepático en pacientes con encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE, por sus siglas en inglés) y encefalopatía etilmalónica, con resultados muy positivos y alentadores en los pacientes», manifiesta con entusiasmo el profesor Zeviani. En su conjunto, el proyecto ha permitido dilucidar nuevas funciones de las proteínas y los genes relacionados con las enfermedades. Ha desentrañado nuevas vías de señalización pertinentes para las enfermedades mitocondriales y, en última instancia, ha permitido desarrollar diversas terapias experimentales, algunas de las cuales resultan bastante prometedoras. El próximo paso consistirá en proporcionar más datos sobre la utilidad y los beneficios de los enfoques del proyecto. En especial, el equipo espera convencer a las agencias europeas para que aprueben sus nuevos compuestos estimuladores de la biogénesis mitocondrial en pacientes con formas leves de enfermedad mitocondrial.
Palabras clave
MitCare, mitocondria, enfermedad mitocondrial, ADNmt, genes nucleares
