Comprendere le cause della leucemia infantile
La leucemia è il tipo di cancro più diffuso nei bambini. Tuttavia, grazie a regimi ottimizzati di trattamento, attualmente si registra un tasso di sopravvivenza del 90 % che negli anni Sessanta raggiungeva appena il 10 %. Ciononostante, questo aspetto positivo ha i suoi lati negativi. «La chemioterapia aggressiva utilizzata per curare la leucemia può provocare una serie di effetti collaterali, tra cui l’infertilità, problemi di QI e un rischio maggiore di sviluppare tumori secondari nel corso della vita», afferma Pieter Van Vlierberghe, ricercatore presso l’Università di Gand. Risulta quindi evidente l’esigenza di produrre farmaci antileucemici più efficaci e meno tossici. Tuttavia, uno dei presupposti per lo sviluppo di farmaci con un grado di specificità maggiore richiede che i ricercatori possiedano una migliore comprensione degli eventi molecolari che conducono alla leucemia ed è proprio questo l’obiettivo che si è posto il progetto EpiTALL, finanziato dall’UE. «In primo luogo, la nostra intenzione era comprendere i meccanismi molecolari che provocano l’anomala metilazione del DNA nella leucemia infantile», spiega Van Vlierberghe, coordinatore del progetto EpiTALL. «Abbiamo inoltre valutato se il bersagliamento terapeutico del meccanismo di metilazione del DNA potesse fungere da strategia innovativa per il trattamento di questa malattia aggressiva».
Una comprensione rivoluzionaria
La metilazione del DNA è una caratteristica epigenetica che, almeno in parte, può colpire l’espressione genica a livello dell’intero genoma. Eppure, poiché la metilazione del DNA viene alternata in molti tipi di cancro, è investita di un valore prognostico e diagnostico fondamentale. Appurato questo aspetto, il progetto EpiTALL, supportato dal Consiglio europeo della ricerca, ha confrontato profili di metilazione del DNA provenienti da una vasta coorte di pazienti affetti da leucemia con quelli di persone sane. «Abbiamo scoperto che nella leucemia infantile la metilazione del DNA si verifica principalmente in geni bersaglio che difficilmente mostrano alcuna espressione nelle cellule tumorali normali o leucemiche», osserva Van Vlierberghe. «Per contro, abbiamo comprovato che, in effetti, la metilazione anomala del DNA dimostra una forte correlazione con la storia proliferativa delle cellule leucemiche, piuttosto che con schemi di espressione genica specifici della leucemia». Tale comprensione rivoluzionaria dei diversi percorsi di sviluppo compiuti dalla leucemia, potrebbe svolgere un ruolo cruciale nella progettazione di terapie antileucemiche, in grado di sradicare le cellule leucemiche partendo dalle cellule che danno origine alla malattia. «Ad esempio, la nostra ricerca ha dimostrato che la decitabina, un inibitore approvato della metilazione del DNA, sortisce un effetto antileucemico in modelli preclinici. Ciò ci fa sperare che questo agente possa fungere da nuova strategia terapeutica per il trattamento della leucemia infantile».
Prossimi passi verso una maggiore ricerca
Secondo Van Vlierberghe, il progetto è riuscito nell’intento di dimostrare come la metilazione del DNA rispecchi la storia epigenetica delle cellule leucemiche. «Ciò suggerisce che i sottotipi di leucemia umana basati sulla metilazione potrebbero aver seguito una traiettoria diversa verso la trasformazione maligna, probabilmente mediata da differenze nella capacità di auto-rinnovamento della loro presunta cellula di origine», conclude Van Vlierberghe. Al fine di confermare questo aspetto, alcuni ricercatori si stanno impegnando nella convalida funzionale dei meccanismi molecolari che provocano le firme della metilazione anomala del DNA individuate dal progetto EpiTALL. Attualmente, Van Vlierberghe sta avviando una prova per la convalida della sicurezza e dell’efficacia degli inibitori della metilazione del DNA nell’ambito della leucemia infantile.
Parole chiave
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