Skip to main content

Article Category

Entrevista

Article available in the folowing languages:

Mejor predicción de la toxicidad mediante modelización de datos de última generación

El profesor Elmar Heinzle habla sobre las nuevas herramientas desarrolladas por el proyecto NOTOX y las mejoras logradas en la predicción de la toxicidad.

Actualmente, uno de los temas que se sitúan a la vanguardia de la ciencia es el de los métodos destinados a la sustitución de los ensayos in vivo de toxicidad en seres humanos. Sin embargo, estos métodos todavía no permiten eliminar completamente la necesidad de experimentar con animales. Lo cierto es que, para mejorar las predicciones de toxicidad, es necesario aprovechar las capacidades que ofrece la modelización de datos y seguir superando el actual estado de la técnica. Esta precisamente ha sido la misión del equipo del proyecto NOTOX durante cerca de cinco años. Empleando los métodos alternativos más avanzados como punto de partida, el proyecto NOTOX (Predicting long-term toxic effects using computer models based on systems characterization of organotypic cultures) propuso un «enfoque de biología de sistemas» para abordar el problema de la evaluación de la toxicidad. Según explicó el coordinador del proyecto, el profesor Elmar Heinzle del Instituto de Ingeniería Bioquímica de la Universidad del Sarre (Alemania), el equipo combinó técnicas de cultivo y exposición in vitro de gran potencia con mediciones multiómicas y modelización mecanicista a multiescala para mejorar la predicción de la toxicidad. Al mismo tiempo, NOTOX desarrolló una gama de herramientas de biología de sistemas en el que se incluyeron métodos experimentales e informáticos con los que establecer modelos predictivos causales. De este modo se mejoró la predicción de la toxicidad a largo plazo. A unos pocos meses de la finalización del proyecto, el profesor Heinzle habló en exclusiva con la revista de resultados de research*eu sobre el planteamiento de NOTOX, las herramientas desarrolladas y la mejora de la predicción de la toxicidad lograda. La «configuración de biología de sistemas típica» es la clave del planteamiento de NOTOX. ¿Qué significa y por qué es importante? Nuestro planteamiento de biología de sistemas combina (i) cultivos organotípicos de hígado —usando células HepaRG en cultivos en 2D y 3D y algunos otros tipos de células hepáticas— con (ii) análisis ómicos exhaustivos (epigenómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica y fluxómica) con análisis bioinformáticos ampliados y (iii) diversos tipos de modelización informática, desde el tipo PBPK simple hasta modelos multiescala basados en agentes. Los datos extraídos de los sistemas celulares in vitro humanos de nueva creación, expuestos durante periodos largos a dosis repetidas, ofrecieron predicciones mejoradas de la toxicidad a largo plazo. ¿Ha logrado el equipo desarrollar modelos informáticos predictivos de la toxicidad a largo plazo? Se ha alcanzado una enorme eficacia en la predicción de la toxicidad a largo plazo en dosis equivalentes orales (OED) basándose en ensayos de viabilidad en cultivos a largo plazo con varios compuestos de oro seleccionados por el consorcio de SEURAT (una agrupación de proyectos dedicados a la sustitución de los ensayos sistemáticos de toxicidad in vivo en dosis repetitivas). Las OED se predijeron correctamente utilizando incluso modelos sencillos. Estos modelos ya tienen aplicación y los usuarios los tienen a su disposición. Los modelos mecanicistas proporcionan una imagen más realista de los modos de acción. Los modelos más detallados se dedican al mecanismo de acción en las vías metabólicas de desenlace adverso. Creemos que la mayoría de los efectos tóxicos presentan un número limitado de mecanismos. Por tanto, es relevante desarrollar modelos mecanicistas detallados —por ejemplo, para la acumulación de lípidos (hígado graso) o el estrés oxidativo— que luego puedan usarse en muchos otros casos. Los modelos mecanicistas incorporados en los modelos PBPK ya permiten predicciones más precisas. Algunos de estos modelos ya están disponibles a través de nuestro socio industrial, Insilico Biotecnology. Los modelos mecanicistas también permiten identificar biomarcadores significativos que están relacionados mecánicamente con el modo de acción. ¿Qué otros resultados importantes ha arrojado el proyecto? En NOTOX se ha demostrado la aplicación con éxito de métodos de cultivo in vitro en ensayos de toxicidad hepática a largo plazo utilizando la línea celular de hepatocitos HepaRG en formatos 2D y 3D para obtener predicciones de toxicidad relevantes desde el punto de vista fisiológico. También hemos demostrado que los datos obtenidos a partir de estos cultivos permiten predecir las OED que probablemente ocasionen efectos tóxicos en seres humanos tras una exposición a largo plazo. En conjunto, hemos probado que los experimentos de multiómica a gran escala permiten elucidar el mecanismo de acción que supone la base para la creación de modelos mecanicistas que ofrezcan una mejor capacidad de predicción. Por último, hemos aportado un resultado relevante para otros investigadores, consistente en demostrar que la toxicidad inducida por el metabolismo puede estudiarse y modelarse en combinación con cultivos de cardiomiocitos derivados de células madre humanas. NOTOX ha editado un vídeo para dar a conocer mejor su trabajo. ¿Qué importancia se ha dado a la comunicación en el proyecto? Informar al público en general de los avances en este campo concreto de la investigación fue una parte muy importante de NOTOX. El vídeo de NOTOX y las campañas de prensa dirigidas publicadas en el transcurso del proyecto, en torno al Día Mundial de los Animales por ejemplo, ayudaron a la labor de sensibilización de cara a fechas decisivas, como la prohibición de la experimentación con animales y la comercialización de ingredientes cosméticos probados en animales, pero también sirvieron para dar a conocer la labor del consorcio de NOTOX dedicada a desarrollar alternativas nuevas. Nos congratulamos al observar que muchos y diferentes interesados de sectores industriales, grupos en defensa del bienestar de los animales y varias cadenas públicas de televisión mostraron interés en averiguar más sobre NOTOX, su propósito y sus objetivos y después difundieron información sobre el proyecto. ¿Cuál ha sido la respuesta de los diferentes grupos que se verán afectados por su trabajo (partes interesadas, consumidores, organismos reguladores y productores)? A lo largo del proyecto hemos estado en contacto con representantes de la industria que muestran gran interés en dar con metodologías nuevas que sustituyan a la experimentación con animales como medio de evaluación de la seguridad. A partir de marzo de 2013 se prohibió comercializar cosméticos e ingredientes cosméticos ensayados en animales y se creó por lo tanto una necesidad de contar con alternativas válidas. Por otra parte, son muy atractivas las perspectivas para el desarrollo de nuevos compuestos cuya seguridad se haya comprobado con exhaustividad en modelos informáticos válidos o mediante otros métodos, en lugar de con ratas o ratones. Las perspectivas también son optimistas para los consumidores, ya que es muy probable que prefieran los productos no ensayados en animales si se les convence de que los métodos de ensayo alternativos proporcionan al menos el mismo nivel de seguridad que las pruebas convencionales con animales. ¿Cuáles son los siguientes pasos para el equipo del proyecto NOTOX? Aunque la fecha de finalización oficial del proyecto es diciembre, el consorcio seguirá trabajando en los resultados de NOTOX, sin lugar a dudas. Los próximos pasos para NOTOX consistirán en finalizar los estudios de casos a gran escala sobre el estrés oxidativo y la esteatosis (hígado graso), intensificar el estudio de los efectos observados al microscopio electrónico tras contemplar las estructuras típicas de tipo hepático, y completar un estudio sobre la aplicación combinada de hepatocitos y cardiomiocitos para detectar cardiotoxicidad inducida por el metabolismo. ¿Qué repercusión espera que tenga el proyecto? Los planteamientos y los resultados de NOTOX respaldan avalan un método de biología de sistemas para la evaluación de la toxicidad que consiste en una potente combinación de técnicas de cultivo y exposición in vitro con mediciones multiómicas y modelizaciones mecanicistas a multiescala. Todo ello tiene importantes implicaciones científicas, éticas, sociales y económicas. Las evaluaciones de toxicidad in vitro se basan cada vez más en células humanas y en técnicas de cultivo útiles que también permitan realizar ensayos de la toxicidad a largo plazo. Fomentamos enérgicamente la utilización de cultivos 3D de la línea celular HepaRG para lograr resultados fiables. De este modo se progresa enormemente hacia la sustitución o la reducción del uso de animales en los ensayos. En NOTOX hemos desarrollado sistemas capaces de predecir efectos adversos en una población humana virtual teniendo en cuenta las diversas capacidades y sensibilidades metabólicas. También prestamos especial atención a la formación de una nueva generación de investigadores que confiamos sea capaz de convertir la investigación básica en aplicaciones prácticas. NOTOX contribuirá a ahondar en la sustitución de los ensayos con animales gracias a métodos de ensayo in vitro que incorporan directamente modelos matemáticos y modelos informáticos válidos alternativos con los que reducir notablemente la necesidad de ensayos con animales en las industrias química y farmacéutica. Para más información, consulte: sitio web del proyecto NOTOX

Países

Alemania