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Intervista

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Migliorare la previsione della tossicità con una modellizazione di dati all’avanguardia

Il prof. Elmar Heinzle parla dei nuovi strumenti sviluppati dal progetto NOTOX e del loro contributo per migliorare la previsione della tossicità.

I metodi allo stato dell’arte disponibili per sostituire i test in vivo di tossicità negli esseri umani sono all’avanguardia della scienza. Non ci hanno però ancora permesso di eliminare completamente il ricorso ai test sugli animali. La verità è che, per migliorare la previsione di tossicità, dobbiamo sfruttare la potenza della modellizzazione dei dati e cominciare a pensare oltre lo stato dell’arte attuale. È su questo che il team del progetto NOTOX si è concentrato negli ultimi cinque anni. Usando i metodi alternativi più avanzati di oggi come punto di partenza, il progetto NOTOX (Predicting long-term toxic effects using computer models based on systems characterization of organotypic cultures) ha adottato un “approccio della biologia dei sistemi” per il problema della valutazione della tossicità. Sotto la guida del coordinatore del progetto, il prof. Elmar Heinzle, dell’Istituto di ingegneria biochimica dell’Università di Saarland, il team ha associato potenti tecniche di coltura in vitro ed esposizione a misurazioni multi-omiche e modellizazione meccanicistica multiscala per migliorare la previsione della tossicità. Lungo il percorso, NOTOX ha sviluppato uno spettro di strumenti biologici dei sistemi, tra cui metodi sperimentali e computazionali per identificare modelli predittivi causali. Il risultato è stato una migliore previsione della tossicità a lungo termine. Ad appena pochi mesi dalla conclusione del progetto, il prof. Heinzle ha parlato in esclusiva alla rivista research*eu risultati dell’approccio di NOTOX, dei nuovi strumenti sviluppati e del loro contributo al miglioramento della previsione della tossicità. Il “tipico setup biologico dei sistemi” è la chiave dell’approccio di NOTOX. Cosa significa e perché è importante? Il nostro approccio biologico dei sistemi associa (i) colture organotipiche di fegato, usando linee di cellule HepaRG in colture 2D e 3D, in parte in associazione con altri tipi di cellule del fegato, con (ii) un’analisi omica completa (epigenomica, transcrittomica, proteomica, metabolomica e flussomica) con un’accurata analisi bioinformatica e (iii) vari tipi di modellazione al computer, dal semplice tipo PBPK a modelli multi-scala basati sugli agenti. I dati provenienti da sistemi cellulari umani in vitro appena sviluppati esposti per lunghi periodi a dosi ripetute forniscono una migliore previsione della tossicità a lungo termine. Il team è riuscito a sviluppare modelli computerizzati di previsione che si occuperanno della tossicità a lungo termine? Per vari composti dell’oro selezionati dal consorzio SEURAT (un gruppo di progetti che lavorano per la sostituzione dei test sistematici di tossicità a dosi ripetute in vivo), si è raggiunta una previsione molto efficace della tossicità a lungo termine in dosaggi equivalenti orali (OED) basata su studi di fattibilità in colture a lungo termine. Gli OED sono stati previsti con successo usando modelli anche semplici. Questi modelli sono già applicabili e possono essere applicati dall’utente. I modelli meccanicistici forniscono un quadro più realistico riguardo le modalità di azione. Modelli più dettagliati si concentrano sul meccanismo di azione sui percorsi che conducono a un risultato avverso. Pensiamo che la maggior parte degli effetti tossici seguano un numero limitato di meccanismi. È quindi significativo sviluppare tali modelli meccanicistici dettagliati, per esempio per l’accumulo di lipidi (steatosi epatica) o stress ossidativo, che possono essere in seguito usati in molti altri casi. I modelli meccanicistici incorporati nei modelli PBPK permettono già una migliore previsione. Alcuni di questi modelli sono già disponibili grazie al nostro partner industriale, Insilico Biotechnology. I modelli meccanicistici permettono anche l’identificazione di biomarcatori importanti che sono collegati in modo meccanicistico alla modalità di azione. Quali sono gli altri risultati principali del progetto? NOTOX ha dimostrato con successo l’applicazione di metodi di coltivazione in vitro per i test a lungo termine della tossicità per il fegato applicando le cellule epatociti HepaRG in formati 2D e 3D per ottenere una previsione della tossicità rilevante dal punto di vista fisiologico. Abbiamo anche dimostrato che i dati ottenuti a partire da queste colture permettono la previsione di OED che potrebbero portare a effetti tossici negli umani in seguito a un’esposizione a lungo termine. In generale, abbiamo provato che gli esperimenti multi-omici su larga scala permettono di delucidare il meccanismo d’azione che è alla base della creazione di modelli meccanicistici con una migliore predittività. Infine, e a vantaggio anche di altri ricercatori, abbiamo dimostrato che la tossicità indotta dal metabolismo si può studiare e modellare in associazione con cardiomiociti in coltura derivati da cellule staminali umane. NOTOX ha prodotto un film per far capire meglio il lavoro svolto. Quanto è stato importante l’aspetto della comunicazione nel progetto? Informare il pubblico generale sui vantaggi in questo particolare settore è stato un aspetto molto importante del progetto NOTOX. Il film di NOTOX e le campagne stampa mirate, lanciate nel corso del progetto, sulla Giornata mondiale degli animali per esempio, hanno aiutato a informare su date decisive, come la messa al bando dei test sugli animali e della commercializzazione di ingredienti cosmetici testati su animali, nonché sull’impegno del consorzio di NOTOX per sviluppare nuove alternative. Siamo stati molto contenti di vedere che molte parti diverse, come l’industria, i gruppi per la protezione del benessere degli animali e la televisione pubblica, erano interessate a conoscere meglio il progetto e le sue motivazioni e obiettivi e in questo modo a diffondere informazioni sul progetto NOTOX. Che tipo di reazioni avete avuto dai diversi gruppi che saranno interessati dal vostro lavoro (partecipanti, consumatori, enti normativi e produttori)? Nel corso di tutta la durata del progetto siamo stati in contatto con rappresentanti dell’industria che sono molto interessati a nuove metodologie che permettono di sostituire i test sugli animali come mezzo per valutare la sicurezza. A partire da marzo 2013, i cosmetici e gli ingredienti cosmetici testati sugli animali non possono più essere commercializzati nell’UE, quindi l’esigenza reale di alternative valide esiste già. Inoltre, le prospettive per sviluppare nuovi composti la cui sicurezza sia stata testata completamente con una serie di modelli computerizzati validi o altri metodi, invece di ratti o topi, sono molto attraenti. Questo vale anche per i consumatori che, se sono convinti che i metodi alternativi di sperimentazione forniscono almeno il livello di sicurezza che garantiscono i tradizionali test sugli animali, molto probabilmente preferiranno l’opzione senza il coinvolgimento di animali Quali sono i prossimi passi da seguire per il team di NOTOX? Anche se la data ufficiale della conclusione del progetto è dicembre, il consorzio continuerà ovviamente il suo lavoro sulla base dei risultati ottenuti da NOTOX. I prossimi passi saranno completare studi di casi su larga scala sullo stress ossidativo e la steatosi epatica, intensificare il nostro studio degli effetti osservati nella microscopia elettronica dopo aver visto tipiche strutture di fegato e finire uno studio sull’applicazione combinata di epatociti e cardiomiociti per rilevare la cardiotossicità indotta dal metabolismo. Quale pensate che sarà l’impatto del progetto? I concetti e i risultati di NOTOX sono la base per un approccio molecolare e biologico dei sistemi per la valutazione della tossicità associando potenti tecniche di coltura in vitro ed esposizione con misurazioni multi-omiche e modellazione multi-scala meccanicistica. Questi hanno un impatto profondo da un punto di vista scientifico, etico, sociale ed economico. La valutazione della tossicità in vitro è sempre più incentrata sulle cellule umane e su tecniche di coltura utili che permettano anche test a lungo termine. Abbiamo promosso con forza l’applicazione di colture 3D della linea di cellule HepaRG per ottenere risultati affidabili. Questo contribuisce in modo significativo alla sostituzione o alla riduzione dell’uso degli animali per i test. A NOTOX abbiamo sviluppato sistemi per prevedere gli effetti avversi in una popolazione umana virtuale con la sua varietà di capacità metaboliche e sensibilità. Abbiamo prestato particolare attenzione alla formazione della prossima generazione di ricercatori che ci auguriamo saranno in grado di tradurre la ricerca di base in applicazione. NOTOX contribuirà a portare avanti la sostituzione dei test sugli animali mediante metodi di sperimentazione in vitro che incorporano direttamente modelli matematici e modelli computerizzati alternativi validi e che in definitiva ridurranno in modo significativo il bisogno delle industrie farmaceutiche e chimiche di ricorrere ai test sugli animali. Per ulteriori informazioni, visitare: Sito web del progetto NOTOX

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Germania