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Dissecting synaptotagmin isoform function: from vesicle docking to fusion pore formation

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Mecanismos fundamentales de la exocitosis

La exocitosis es el proceso mediante el cual una célula dirige el contenido de las vesículas secretoras al espacio extracelular. La exocitosis se encuentra en la base de procesos fisiológicos fundamentales como la neurotransmisión y la segregación de hormonas.

Salud

La elucidación de los mecanismos moleculares de la exocitosis es un paso importante para descifrar la inmensa complejidad de la función cerebral. El objetivo del proyecto «Dissecting synaptotagmin isoform function: from vesicle docking to fusion pore formation» (EXOSYTS), financiado con fondos europeos, es entender la regulación de las fases rápidas y lentas de la exocitosis desencadenada por los iones calcio. El sistema nervioso realiza funciones inmensamente complejas a través de la comunicación, precisamente definida y oportuna, entre las neuronas que dependen de la exocitosis. Estos eventos están mediados por proteínas específicas que se localizan en las propias vesículas sinápticas neuronales y la membrana plasmática. Algunas isoformas de la proteína sinaptotagmina actúan como sensores de iones calcio. Estas participan en el anclaje inicial de las vesículas sinápticas a la membrana presináptica y los pasos finales de fusión de dichas vesículas. Los investigadores se centraron en las isoformas syt1 y syt7 y sus experimentos no revelaron ningún cambio en ninguna de las propiedades de las espinas dendríticas individuales en ausencia de syt7. En la siguiente etapa, la investigación se orientó hacia la proteína Doc2b, que también participa en la exocitosis. Esta proteína también une el calcio, pero existe en un estado soluble. Los experimentos en células cromafines, utilizando ratones a los que se les eliminó la expresión de Doc2b, revelaron que la dependencia del calcio del cebado y la liberación de vesículas se mantuvo sin cambios. La conclusión fue que Doc2b actúa para inhibir el cebado de las vesículas durante la exposición prolongada al calcio y protege a las vesículas de la fusión prematura. Por último, los investigadores identificaron una nueva función de la proteína que interactúa con la proteína C quinasa 1 (PICK1) en la biogénesis de las vesículas secretoras en células cromafines de ratón. En su ausencia, las células cromafines muestran una exocitosis reducida en respuesta a la liberación de calcio o la despolarización de la membrana. En ausencia de PICK1, las vesículas habían reducido su tamaño y número, pero mantuvieron sus plenas funciones. Los resultados del proyecto se difundirán a través de varias publicaciones de gran repercusión. El proyecto en general contribuyó de manera importante a comprender mejor la complejidad de la exocitosis.

Palabras clave

Exocitosis, vesículas secretoras, sinaptotagmina, iones calcio, células cromafines, Doc2b, Pick1

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