Descifrar el código de las máquinas de plegado del ADN
Cuando una célula se divide, debe duplicar y organizar su ADN, una tarea enorme dada la longitud y complejidad del material genético. Se puede pensar en el ADN como en un hilo largo que debe apretarse con precisión en un espacio minúsculo sin enredarse.
Plegar y organizar el ADN
El equipo del proyecto CHROCODYLE(se abrirá en una nueva ventana), con el apoyo del Consejo Europeo de Investigación(se abrirá en una nueva ventana), se propuso entender exactamente cómo se consigue este empaquetamiento. Para ello, el coordinador del proyecto, Stephan Gruber, y su equipo de la Universidad de Lausana(se abrirá en una nueva ventana), en Suiza, se centraron en los complejos de mantenimiento estructural de los cromosomas (SMC, por sus siglas en inglés), máquinas proteínicas que pliegan y organizan activamente el ADN. Estos complejos son esenciales para mantener intacto el material genético, lo que es vital para la supervivencia y el funcionamiento de las células. Un actor clave es la condensina, uno de los complejos de SMC que forman los bucles de ADN. Estos bucles son fundamentales para la reparación del ADN y para garantizar la correcta distribución de los cromosomas durante la división celular. Sin embargo, la mecánica precisa de cómo los complejos de SMC se mueven a lo largo del ADN y forman bucles sigue sin estar clara. En CHROCODYLE se pretendía cambiar esta situación.
Ingeniería genética de alto rendimiento
Para abordar este reto, el equipo recurrió a un organismo modelo más sencillo: la bacteria «Bacillus subtilis», que contiene una versión del complejo condensina más fácil de estudiar que su homólogo humano. Esto permitió a los investigadores realizar ingeniería genética de alto rendimiento, generando más de mil cepas bacterianas mutantes con alteraciones específicas en las proteínas de SMC. A continuación, estos mutantes se utilizaron en una técnica denominada reticulación química para cartografiar con gran precisión la estructura molecular del complejo de SMC. «Construimos una imagen muy detallada del aspecto de la máquina de SMC bacteriana y de cómo están dispuestas sus distintas partes», dice Gruber. Al mismo tiempo, los investigadores estudiaron cómo interactúan los complejos de SMC con el ADN tanto «in vitro» como en células bacterianas vivas. Utilizaron herramientas avanzadas como cristalografía, microscopía, ChIP-Seq y Hi-C para observar dónde y cómo se unen y actúan los SMC en los cromosomas. Esta combinación de estudios estructurales y funcionales les proporcionó una visión completa del funcionamiento de la máquina de SMC. Uno de los resultados más significativos de esta investigación fue el desarrollo de un nuevo modelo para la extrusión del bucle de ADN, es decir, cómo se mueven los SMC a lo largo del ADN. «El motor de los SMC se mueve a grandes pasos y puede sortear fácilmente obstáculos pequeños y grandes en el ADN», explica Gruber. «Esto no se parece a nada propuesto anteriormente para otros motores de ADN».
De las bacterias a los avances
Las repercusiones de CHROCODYLE van más allá de la biología bacteriana. En los seres humanos, el mal funcionamiento de las proteínas de SMC está relacionado con trastornos congénitos y muta con frecuencia en el cáncer. Los conocimientos adquiridos gracias a este proyecto podrían ayudarnos a comprender los errores moleculares específicos que causan estas enfermedades, lo que aportaría ideas para futuros tratamientos. «Con el tiempo, nuestro trabajo podría ayudar a descubrir los defectos moleculares que causan estas enfermedades y proporcionar información sobre posibles tratamientos», añade Gruber. Además, la comprensión de la máquina de SMC en las bacterias podría contribuir al desarrollo de fármacos nuevos para combatir las infecciones bacterianas. Estos conocimientos ofrecen una forma de abordar la resistencia a los antibióticos, uno de los retos más acuciantes de la salud mundial en la actualidad. Por último, en el proyecto también se han sentado las bases para futuros avances. Con nuevas técnicas, como la criomicroscopía electrónica, los investigadores están resolviendo las estructuras de SMC-ADN con una resolución casi atómica, lo que confirma y amplia los hallazgos de CHROCODYLE. Este avance es una mejora importante en el estudio de las máquinas moleculares esenciales para la vida.
