Des enzymes de designers pour la fabrication de protéines
Le projet MEDENZYMEDESIGN («Enzyme design of medical interest»), financé par l'UE, a travaillé sur la conception de trois enzymes destinées à des applications en biotechnologie, biomédecine et processus industriels. Les chercheurs ont utilisé une méthodologie de l'intérieur vers l'extérieur développée antérieurement et combiné la conception par ordinateur de protéines à évolution directe (DE) pour concevoir de nouvelles enzymes. Une nouvelle dynamique quantique mécanique/mécanique moléculaire (QM/MM) - moléculaire (MD) et des stratégies de théorie densité-fonctionnalité ont été appliquées pour optimiser la conception d'enzymes par simulation après la DE d'enzymes. Les chercheurs ont développé une enzyme transaminase afin de produire un médicament contre le diabète de type 2 appelé sitagliptine grâce au protocole de l'intérieur vers l'extérieur. Toutefois, il y avait de nombreux problèmes avec les conceptions computationnelles et le protocole n'a pas eu de succès. Les chercheurs ont alors travaillé à la conception de nouvelles variantes d'enzymes pour produite un ingrédient actif de baisse du cholestérol, appelé l'acide de lovastatine. Ces enzymes produites par DE ont été évaluées par ordinateur à l'aide du supercalculateur Anton et de simulations de MD. Les analyses ont montré que les enzymes produites par DE étaient plus efficaces que celles conçues par ordinateur grâce à une meilleure organisation préalable de l'environnement polaire des enzymes. Les scientifiques de MEDENZYMDESIGN ont travaillé à la nouvelle conception d'enzymes dépendantes au NADP pour produire une activité de glucose 6 phosphate déshydrogénase et pour réduire le stress oxydatif du médicament pour les patients déficients en G6PD. Ils ont réalisé des simulations MD pour comprendre les différences dans les cinétiques d'activité et de réaction des enzymes et de leurs variantes. Les activités du projet ont permis d'établir les fondements de futurs comportements de recherche pour améliorer les protocoles computationnels de conception de biocatalyseurs. Elles devraient faciliter l'application commerciale de biocatalyseurs pour une production durable à échelle industrielle de produits chimiques importants, tels que les protéines. Les chercheurs ciblent des maladies telles que le diabète, la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et la maladie d'Huntington.
Mots‑clés
Enzyme, catalyseur, échelle industrielle, protéine, évolution directe, produit terminal de glycation avancé, glucose 6 phosphate déshydrogénase, superoxyde dismutase, dynamique moléculaire, sitagliptine, superordinateur Anton
