Les bases moléculaires de la neurotransmission
Ces dernières années, des progrès significatifs ont permis de mieux comprendre comment la transmission du signal entre neurones pouvait être renforcée. Connu sous le nom de potentialisation à long terme (PLT), le potentiel thérapeutique de ce processus suscite énormément d'intérêt pour le traitement de divers troubles neurodégénératifs. Lors de ce processus, une activation forte des récepteurs de N-méthyl D-aspartate à la surface du neurone présynaptique génère toute une cascade de réactions. Cette cascade d'évènements débouche sur une augmentation des récepteurs AMPA activés par le glutamate du neurone post-synaptique. Cette augmentation génère à son tour une plus grande libération de neurotransmetteurs et prolonge par conséquent la transmission du signal. Bien que d'importants travaux aient été réalisés sur les mécanismes à l'origine du renforcement synaptique, très peu d'études se sont intéressées à ceux responsables de la conservation de la potentialisation à long terme. C'est dans ce contexte que les chercheurs du projet AMPAZETA («Regulation of AMPA type of glutamate receptor surface diffusion by protein kinase»), financé par l'UE, ont décidé d'étudier les évènements moléculaires régulant les synapses excitatrices de l'hippocampe. Les scientifiques ont montré récemment que deux protéines, la protéine kinase Mzeta (PKMZ) et la protéine Pin1, étaient essentielles pour la mise en place de la PLT dans les synapses de l'hippocampe. Les chercheurs du projet voulaient mieux comprendre le mécanisme moléculaire par lequel Pin1 exerçait son action. Ils ont par conséquent associé les techniques de l'imagerie de molécule isolée, de la biologie moléculaire et de l'électrophysiologie d'une cellule isolée. Le plan expérimental du projet comprenait des essais destinés à déterminer l'impact de Pin1 sur la diffusion des récepteurs AMPA à la surface neuronale, la morphologie des épines dendritiques, et le taux de protéine PSD-95 (pour post-synaptic density-95). Les chercheurs ont montré que l'inhibition de Pin1 affectait les processus susmentionnés, ce qui en fait une cible potentielle pour une manipulation thérapeutique de la formation des synapses excitatrices, la maintenance et la plasticité synaptique. Pin1 joue un rôle essentiel dans le processus de neurodégénérescence lié à l'âge et régule la transformation du précurseur de la protéine amyloïde lors de la maladie d'Alzheimer. Les travaux du projet AMPAZETA améliorent considérablement notre compréhension des mécanismes moléculaires qui régulent la formation des synapses et la potentialisation à long terme dans les conditions physiologiques. Ces données pourront déboucher sur le développement de nouvelles cibles thérapeutiques permettant d'inverser ou d'améliorer les effets des troubles neurodégénératifs.
Mots‑clés
Neurodégénérescence, synapse, potentialisation à long terme, récepteur, protéine kinase, Pin1, maladie d'Alzheimer
