Molekulare Grundlagen der neuralen Übertragung
In den letzten Jahren wurden bedeutende Fortschritte gemacht, wenn es darum ging, die Verstärkung der Signalübertragung zwischen Nervenzellen zu verstehen. Als mögliche Therapie für verschiedene neurodegenerative Erkrankungen erhielt die sogenannte Langzeitpotenzierung (LTP) viel Aufmerksamkeit. Bei der LTP führt eine starke Aktivierung der N-Methyl-D-aspartat-Rezeptoren an einem präsynaptischen Neuron zu einer Reihe von Ereignissen. Diese Ereignisse kulminieren in einer Erhöhung der Glutamat-AMPA-Rezeptoren im postsynaptischen Neuron. Dies wiederum erhöht die Freisetzung von Neurotransmittern und verlängert die Übertragung des Signals. Obwohl die Mechanismen hinter der synaptischen Verstärkung bereits umfangreich untersucht wurden, befassen sich nur sehr wenige Studien mit der Frage, welche Mechanismen für die Aufrechterhaltung der LTP verantwortlich sind. Vor diesem Hintergrund wollten Wissenschaftler des EU-geförderten Projekts "Regulation of AMPA type of glutamate receptor surface diffusion by protein kinase" (AMPAZETA) die molekularen Ereignisse bei der Regulierung exzitatorischer Synapsen im Hippocampus erforschen. Erst vor kurzem wurden zwei Proteine identifiziert, die für LTP bei hippokampalen Synapsen einen wesentliche Rolle spielen: Proteinkinase Mzeta (PKMZ) und Pin1. Die Forscher von AMPAZETA wollten näher beleuchten, über welchen molekularen Mechanismus Pin1 seine Wirkung entfaltet. In diesem Zusammenhang kombinierten sie Einzelmolekülbildgebung mit Molekularbiologie und Einzelzellelektrotechniken. Die Experimente des Projekts umfassten Tests, um die Auswirkungen von Pin1 auf die AMPA-Rezeptor-Oberflächendiffusion, die dendritische Morphologie der Wirbelsäule und die postsynaptische Protein 95-Dichte zu bestimmen. Die Hemmung von Pin1 beeinflusste die vorgenannten Prozesse, weshalb es als ein potentielles Ziel zur Manipulation von Bildung und Aufrechterhaltung von exzitatorischen Synapsen sowie der synaptischen Plastizität in Frage kommt. Pin1 spielt eine Schlüsselrolle bei der altersabhängigen Neurodegeneration und regelt die Verarbeitung des Amyloid-Vorläuferproteins bei Alzheimer. AMPAZETA verbessert unser Verständnis der molekularen Mechanismen, die Synapsenbildung und LTP unter physiologischen Bedingungen regulieren. Diese Informationen könnten zur Entwicklung von neuen Wirkstoffzielen führen, um die Auswirkungen dieser neurodegenerativen Erkrankung rückgängig zu machen oder zu mildern.
Schlüsselbegriffe
Neurodegeneration, Synapse, Langzeitpotenzierung, Rezeptor, Proteinkinase, Pin1, Alzheimer
