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Development of novel tools and techniques for the study of the structure and dynamics of GABAergic inhibitory synapses

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Comprendre l'inhibition synaptique

L'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central des vertébrés. Des scientifiques ont exploité des techniques sophistiquées d'imagerie et de génétique pour étudier les relations entre la structure et la fonction des récepteurs GABA.

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La fixation du GABA sur les récepteurs de type A (GABA-A) ouvre les canaux chlorure (Cl-). Ceci entraîne la diffusion des ions, en suivant le gradient de concentration. La concentration de Cl- étant supérieure dans le fluide extracellulaire, les ions Cl- pénètrent dans la cellule et inhibent le transfert de l'influx nerveux vers d'autres cellules. Le regroupement des récepteurs GABA-A est important pour la santé et les maladies, mais on comprend mal les mécanismes responsables de l'assemblage et de la modulation. Des scientifiques ont lancé le projet GABAAR, financé par l'UE, pour étudier les récepteurs GABA-A au niveau des synapses ainsi que le rôle de la géphyrine, une protéine-squelette. Le nom de la protéine vient du grec 'gephyra', qui signifie 'pont'. La géphyrine forme un pont qui ancre les récepteurs du GABA au cytosquelette postsynaptique. Les scientifiques ont utilisé des protéines fluorescentes photoconvertibles pour marquer les sous-unités du récepteur GABA-A ainsi que la géphyrine, et les ont exprimées dans des neurones du système nerveux central maintenus en culture. Ils ont utilisé deux types of microscopie PALM (microscopie par localisation photoactivée) pour confirmer que les sous-unités forment des récepteurs fonctionnels et correctement localisés à la surface des membranes plasmiques des synapses. Les chercheurs se sont ensuite intéressés à la géphyrine. Ils ont montré d'importantes relations entre la géphyrine et un autre récepteur lié aux canaux chlorure (pour la glycine). Ils ont aussi démontré une compétition entre les récepteurs de la glycine et ceux du GABAA pour la fixation de la géphyrine. Les chercheurs de GABAAR ont décrit les changements dans la morphologie et la stabilité des groupes de géphyrine synaptique, ainsi que le niveau d'interaction entre les protéines, des points inconnus jusque-là. Les résultats sont très importants pour toute étude sur les structures dynamiques en amas, et les techniques PALM promettent d'être fort utiles dans ces cas. Les chercheurs ont aussi exploité des méthodes génétiques pour perturber quelque peu la structure protéique des récepteurs GABA-A. Ils ont codé des acides aminés artificiels dans les protéines modèles et dans les récepteurs neuroniques fonctionnels. Ces travaux pourraient permettre de marquer un récepteur donné avec un seul fluorophore, et donc d'utiliser l'imagerie d'une seule particule, associée à l'électrophysiologie, pour étudier la structure des protéines, leur dynamique et leur fonction. Le projet GABAAR a mis au point des techniques puissantes pour visualiser les changements structurels et fonctionnels des synapses à neurotransmetteur inhibiteur dans le système nerveux central des vertébrés. L'utilisation de ces techniques a déjà apporté des informations importantes sur des sujets jusque-là mal compris, et promet de faire progresser la compréhension de nombreux autres systèmes biologiques.

Mots‑clés

Inhibition synaptique, GABA, neurotransmetteur, récepteurs GABA, GABA-A, géphyrine

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