De nouveaux régulateurs de l'autophagie
L'autophagie est un processus strictement régulé qui permet aux cellules de résister à de nombreuses agressions comme par exemple la privation d'éléments nutritifs. Pendant ce processus, les protéines cytoplasmiques et les organelles sont séquestrées dans des vésicules appelées autophagosomes. La fusion des autophagosomes et des lysosomes entraîne la dégradation des différents matériaux cellulaires puis un recyclage des nutriments et des composants moléculaires dans le cytosol. L'autophagie permet également d'éliminer de l'organisme, les macromolécules toxiques ou les organites déficients. Des études préliminaires ont permis d'identifier une petite protéine hélicoïdale (SCOC, pour short coiled-coil protein) située dans l'appareil de Golgi et qui agit comme régulateur de la formation des autophagosomes induits par la privation de nutriments. SCOC agit sur la protéine de fasciculation et d'élongation zeta-1 (FEZ1) et les complexes kinases qui régulent la formation et la maturation des autophagosomes. Des analyses par mutation ont permis d'impliquer SCOC, FEZ1 et leurs kinases associées dans la régulation du système nerveux en développement. Le projet SCOC AND FEZ (Functional analysis of SCOC and FEZ proteins in autophagy using mammalian cell models and zebrafish), financé par l'UE, a été initié pour étudier la fonction biologique des protéines SCOC et FEZ1 pendant le processus d'autophagie en s'appuyant sur une approche multidisciplinaire. Les chercheurs ont utilisé l'analyse structurale pour élucider l'interaction moléculaire de ces deux protéines. L'analyse de la structure cristalline de la protéine SCOC avec une résolution de 2.1 Å a ainsi révélé que la molécule formait un dimère parallèle. Des analyses biochimiques et biophysiques ont quant à elles, permis de cartographier le site de liaison de FEZ1 et de SCOC et par conséquent d'en apprendre plus sur les acides aminés impliqués dans leur interaction. L'analyse biochimique et biologique des complexes kinases suggère que le dipôle SCOC/FEZ1 régule le recrutement de ces complexes au niveau des sites de formation des autophagosomes. Les chercheurs ont débuté le développement d'un système modèle chez le poisson-zèbre pour remplacer les modèles mammifères dans l'étude de l'autophagie. Le poisson-zèbre s'est en effet révélé un excellent système modèle chez les vertébrés pour étudier le développement d'un organisme ou les pathologies humaines. Les analyses d'expression génétique ont montré que SCOC et FEZ1 étaient exprimés dès les premiers stades embryonnaires de développement chez le poisson-zèbre. Les chercheurs ont axé leurs recherches sur les différents phénotypes affectant le développement précoce des poissons afin de savoir lesquels étaient provoqués par un dysfonctionnement du processus d'autophagie. Les résultats de cette étude pourraient nous apporter de précieuses indications quant aux facteurs influençant l'état normal ou pathologique de l'autophagie. Ces travaux pourraient avoir des implications significatives en biomédecine.
Mots‑clés
Autophagie, privation, autophagosome, SCOC AND FEZ, poisson-zèbre
