Neue Regulatoren der Autophagie
Autophagie ist ein stark regulierter Prozess, der es Zellen ermöglicht Belastungen wie Hunger zu überleben. Bei diesem Prozess werden zytoplasmatische Proteinen und Organellen in Vesikeln, den sogenannten Autophagosomen, gebunden. Die Verschmelzung von Autophagosomen mit Lysosomen führt zu einer Auflösung ihres Inhalts, gefolgt von Nährstoffrecycling und molekularen Bausteinen im Cytosol. Autophagie hilft auch dabei, toxische Makromoleküle und beschädigte Organellen aus dem Körper zu entfernen. Vorläufige Studien identifizierten das kurze Coiled-Coil-Protein (SCOC), ein kleines Golgi-Protein, als Regulator der durch Hunger induzierten Bildung des Autophagosoms. SCOC interagiert durch Faszikulation und Dehnung des Proteins zeta-1 (FEZ1) mit Kinase-Komplexen, die die Autophagosombildung und Reifung regulieren. Mutationsanalyse implizierte, dass SCOC, FEZ1 und verbundenen Kinasen an der Regulierung der Entwicklung des Nervensystems mitwirken. Das EU-finanzierte Projekt SCOC AND FEZ (Functional analysis of SCOC and FEZ proteins in autophagy using mammalian cell models and zebrafish) untersuchte die biologische Funktion von SCOC und FEZ1-Proteinen bei Autophagie mithilfe eines multidisziplinären Ansatzes. Die Forscher verwendeten Strukturanalysen, um die Wechselwirkung von SCOC mit FEZ1 zu studieren. Die Analyse der Kristallstruktur von SCOC bei einer Auflösung von 2,1Å zeigte, dass SCOC ein parallles Dimer bildet. Mithilfe von biochemischen und biophysikalischen Analyse konnten sie die Bindungsstelle von FEZ1 und SCOC kartieren und mehr über die an ihrer Interaktion beteiligten Aminosäuren lernen. Biochemische und zellbiologische Analysen von Kinase-Komplexe weisen darauf hin, dass SCOC und FEZ1 die Rekrutierung dieser Komplexe an den Bildungsorten von Autophagosomen regulieren. Forscher initiierten die Entwicklung eines Zebrabärbling-Modellsystems als Alternative zu den Säugetiermodellen, um Autophagie zu studieren. Der Zebrabärbling hat sich als ein hervorragendes Wirbeltiermodellsystem erwiesen, um Entwicklung und Krankheit beim Menschen zu untersuchen. Genexpressionsanalysen zeigten, dass SCOC und FEZ1 in frühen embryonalen Entwicklungsstadien des Zebrabärblings vorhanden sind. Die Forscher konzentrierten sich auf die Untersuchung von Phänotypen, die die Frühentwicklung des Zebrabärblings beeinflussen, um zu testen, ob diese durch Defekte der Autophagie verursacht werden. Die Studienergebnisse könnten wertvolle Einblicke in Faktoren liefern, die Autophagie hinsichtlich Gesundheit und Krankheit beeinflussen. Dies hat erhebliche Auswirkungen auf die Zukunft der Biomedizin.
Schlüsselbegriffe
Autophagie, Hunger, Autophagosom, SCOC UND FEZ, Zebrabärbling
