La conception des protéines artificielles
Les hélices alpha sont des structures secondaires courantes chez les protéines, en forme de spirale et stabilisées par des liaisons hydrogène. Elles jouent un rôle clé dans la reconnaissance entre les protéines ou les protéines et les acides nucléiques. Leurs interactions sont définies par la présentation de résidus spécifiques à leurs surfaces. Les foldamères sont des molécules artificielles qui imitent la structure des molécules naturelles et peuvent se replier en hélices. De nombreux squelettes de foldamères ont été synthétisés en vue de reproduire et d'étendre les fonctions protéiques. L'objectif du projet LXWAP (Re-designing zinc finger proteins by swapping alpha-helical domains with foldamer helices) était de créer de nouvelles protéines composites en remplaçant les hélices alpha naturelles par des hélices d'oligourée (ou foldamères). Comme preuve de principe, les chercheurs ont sélectionné des facteurs de transcription contenant un domaine «doigt de zinc». Ces métalloprotéines sont spécialisées dans la liaison des acides nucléiques, et représentent un point de départ idéal pour étudier le remplacement des hélices alpha par les foldamères. Au départ, les chercheurs se sont penchés sur la possibilité d'introduire le domaine hybride oligourée-doigt de zinc dans le facteur de transcription Zif268. Ils ont analysé l'impact de ce remplacement sur le repliement ainsi que sur la capacité de liaison du métal. Lors de l'étape finale, ils ont évalué la possibilité de recréer une protéine entière contenant un motif hybride, et ont déterminé la caractéristique de la liaison métal-ADN de cette nouvelle protéine chimérique. Les chercheurs ont démontré que les domaines oligourée-doigt de fer forment des hélices qui imitent bien les hélices alpha naturelles. Les hélices de foldamères ont pu être synthétisées, et elles ont présenté des caractéristiques de liaison au zinc semblables aux domaines naturels. Les premiers résultats ont prouvé la viabilité d'assemblage de tout un facteur de transcription chimérique uZif268 avec un repliement fonctionnel correct et des propriétés liant l'ADN. LXWAP a souligné la faisabilité de concevoir des domaines «doigt de zinc» avec des propriétés définies, et a personnalisé leurs traits de reconnaissance. Il représente un pas en avant important vers la création de protéines artificielles pour des applications dans la recherche et en médecine.
Mots‑clés
Hélices alpha, foldamères, LXWAP, oligourée, domaine «doigt de zinc»
