La dérégulation de la chromatine dans le cancer du pancréas
L'adénocarcinome du conduit pancréatique (ACP) a le taux de survie le plus bas de tous les cancers avec un taux de survie moyen de six mois. Au niveau génétique, il implique de nombreuses mutations dans les gènes comme Kras, Tp53, Cdkn2a et Smad4 ainsi que les anomalies des mécanismes régulateurs de chromatine. Les gènes associés à la chromatine sont d'intéressantes cibles médicamenteuses étant donné que les altérations génétiques peuvent être inversées. Néanmoins, ces gènes n'ont jamais été explorés comme cibles médicamenteuses pour l'ACP. Les chercheurs du projet EPI-TARGETS IN PDAC (Systemic analysis of chromatin-regulatory genes in PDAC using advanced in vivo RNAi), financé par l'UE, ont tenté de déterminer le rôle des gènes de régulation de chromatine dans l'apparition de l'ACP et son maintien. Dans ce contexte, ils ont associé des modèles murins d'APC génétiquement modifiés, un dépistage d'ARNi multiplexé et des technologies d'ARNi in vivo. Des chercheurs ont généré une souris génétiquement modifiée dépourvue de Trp53, tout en exprimant la forme active de l'oncogène Kras. Trp53 est l'homologue murin du suppresseur de tumeur Tpr53. Suite à la caractérisation de ce modèle murin d'ACP, les chercheurs ont réalisé un dépistage d'interférence par l'ARN in vitro en utilisant une bibliothèque avec des molécules de petits ARN en épingle à cheveux qui ciblaient différents transcriptions du mécanisme épigénétique. Les candidats sélectionnés ont été validés in vitro et in vivo en utilisant des essais fonctionnels et la prolifération cellulaire. La raison d'être de cette approche a été d'identifier des molécules qui pourraient inverser le phénotype de l'ACP du modèle murin transgénique. Dans l'ensemble, les travaux de recherche menés dans le cadre du projet EPI-TARGETS IN PDAC ont offert des renseignements mécaniques sans précédent sur le rôle de la dérégulation de la chromatine dans l'ACP. L'identification de nouvelles molécules cibles impliquées dans l'apparition du cancer devrait aider à développer des interventions qui amélioreront la survie des patients à l'ACP. De plus, les médicaments conçus pourront être testés en utilisant les outils in vitro et in vivo générés au cours du projet.
Mots‑clés
Chromatine, adénocarcinome du conduit pancréatique, Kras, Tp53, petit ARN en épingle à cheveux
