Un nouvel objectif de l'auto-immunité
Le récepteur d'aryl-hydrocarbone (AhR) est un facteur de transcription qui reconnaît les hydrocarbures aromatiques toxiques comme les dioxines et les polyphénols. Il est conservé de manière évolutive et atténue l'activation d'un sous-ensemble inflammatoire de cellules T CD4+, le sous-ensemble de la cellule Th17. Ces cellules jouent un rôle important dans la défense contre les infections fongiques, mais elles jouent également un rôle pathogène dans de nombreuses maladies auto-immunes. L'objectif principal du projet AHRIMMUNITY (The influence of Aryl hydrocarbon receptor ligands on protective and pathological immune responses), financé par l'UE, était d'étudier l'effet de plusieurs agonistes AhR, comme les produits chimiques et les ligands physiologiques, sur la différenciation des cellules Th17. Pour ce faire, ils ont exposé des cellules Th17 à ces agonistes et effectué une analyse de l'expression génique. Les résultats indiquent que l'IL-22 et les enzymes de métabolisation du cytochrome P450 CYP1A1 et CYP1B1 ont été parmi les gènes les plus surexprimés aux côtés du récepteur IL-1 et des gènes impliqués dans le métabolisme des lipides. Dans le modèle murin de l'encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), la demande de ligand AhR dans le cadre de l'immunisation a déterminé les résultats de la pathologie. La dioxine a présenté un important effet immunosuppresseur et a entraîné la perte de l'activation des cellules Th17 ainsi qu'une absence de tout phénotype auto-immune. Le ligand AhR physiologique FICZ a provoqué une réduction similaire de la pathologie EAE mais lorsqu'il a été co-administré avec un antigène, l'on a constaté un effet inverse. Collectivement, ces observations ont conduit les chercheurs d'AHRIMMUNITY à supposer que la signalisation prolongée par des ligands AhR qui n'étaient pas dégradés par les enzymes métaboliques induits - comme dans le cas de la dioxine - empêchait la présentation des antigènes et l'activation des cellules Th17. Pour établir les effets de l'activation AhR sur différents types de cellules, les scientifiques ont utilisé des souris avec suppression d'AhR. Ils ont observé qu'en l'absence d'AhR, il y avait un meilleur recrutement des neutrophiles et une surexpression des cytokines pro-inflammatoires et des chémokines. Cette réponse a été validée dans un modèle murin de psoriasis humain où la carence AhR dans les kératinocytes était responsable du phénotype auto-immune exacerbé. En outre, le traitement des biopsies de la peau des patients avec l'AhR agoniste physiologique a amélioré l'expression des gènes liés au psoriasis, alors que l'exposition à un antagoniste a induit une expression génique pro-inflammatoire. Dans l'ensemble, AHRIMMUNITY a fourni des preuves mécanistes des fonctions de l'AhR dans divers types de cellules et sur les réponses immunitaires inflammatoires dans des conditions physiologiques. À long terme, la manipulation de l'AhR a le potentiel de servir comme une intervention thérapeutique contre les maladies auto-immunes.
Mots‑clés
Auto-immunité, récepteur d'aryl-hydrocarbone, cellule Th17, ligand, psoriasis, kératinocyte, antagoniste
