Un nuovo target dell’autoimmunità
Il recettore arilico per gli idrocarburi (AhR) è un fattore di trascrizione che riconosce gli idrocarburi aromatici tossici come diossine e polifenoli. È conservato evolutivamente e media l’attivazione di un sottogruppo infiammatorio di cellule T CD4+, il sottogruppo delle cellule Th17. Queste cellule sono importanti nella difesa contro le infezioni fungine, ma hanno anche un ruolo patogeno in molte malattie autoimmuni. L’obiettivo primario del progetto AHRIMMUNITY (The influence of Aryl hydrocarbon receptor ligands on protective and pathological immune responses), finanziato dall’UE, era studiare l’effetto di vari agonisti di AhR, come i ligandi fisiologici e chimici, sulla differenziazione delle cellule Th17. A tal fine i ricercatori hanno esposte le cellule Th17 a questi agonisti ed eseguito l’analisi dell’espressione genica. I risultati indicavano che IL-22 e gli enzimi metabolizzanti del citocromo P450 CYP1A1 e CYP1B1 erano tra i geni più sovraregolati insieme al recettore IL-1 e ai geni coinvolti nel metabolismo dei lipidi. Nel modello di topo dell’encefalomielite autoimmune sperimentale (EAE) l’applicazione di ligandi di AhR nel contesto dell’immunizzazione determinava l’esito della patologia. La diossina presentava un forte effetto immunosoppressore e causava la perdita dell’attivazione delle cellule Th17 oltre all’assenza di qualsiasi fenotipo autoimmune. Il ligando fisiologico di AhR FICZ causava una riduzione simile nella patologia EAE ma quando era co-somministrato con un antigene si osservava un effetto opposto. Nel loro insieme queste osservazioni hanno portato i ricercatori di AHRIMMUNITY a ipotizzare che la segnalazione prolungata da parte dei ligandi dell’AhR non degradati dagli enzimi metabolici indotti (come nel caso della diossina) impedisse la presentazione dell’antigene e l’attivazione delle cellule Th17. Per stabilire gli effetti dell’attivazione di AhR su diversi tipi di cellula gli scienziati hanno utilizzato topi con delezione di AhR. Hanno osservato che in assenza di AhR vi era un maggior reclutamento di neutrofili e sovraespressione di citochine e chemochine pro-infiammatorie. Questa risposta è stata validata in un modello murino di psoriasi umana dove la deficienza di AhR nei cheratinociti era responsabile del fenotipo autoimmune aggravato. Inoltre il trattamento di biopsie cutanee di pazienti con l’agonista fisiologico di AhR migliorava l’espressione dei geni associati alla psoriasi, mentre l’esposizione a un antagonista induceva l’espressione dei geni pro-infiammatori. In generale AHRIMMUNITY ha fornito prove meccanicistiche delle funzioni di AhR in diversi tipi cellulari e sulle risposte immunitarie infiammatorie in condizioni fisiologiche. Sul lungo termine la manipolazione di AhR ha il potenziale di servire da intervento terapeutico contro le malattie autoimmuni.
Parole chiave
Autoimmunità, recettore arilico per gli idrocarburi, cellula Th17, ligando, psoriasi, cheratinocita, antagonista
