Una nueva diana de la autoinmunidad
El receptor de aril hidrocarburos (AhR) es un factor de transcripción que reconoce hidrocarburos aromáticos tóxicos como las dioxinas y los polifenoles. Se conserva evolutivamente y media la activación de un subconjunto inflamatorio de linfocitos T CD4+, los linfocitos Th17. Esos linfocitos son importantes en la defensa contra infecciones fúngicas, pero también tienen un papel patogénico en muchas enfermedades autoinmunitarias. El objetivo principal del proyecto financiado con fondos europeos AHRIMMUNITY (The influence of Aryl hydrocarbon receptor ligands on protective and pathological immune responses) era investigar el efecto de varios agonistas del AhR, tales como productos químicos y ligandos fisiológicos, en la diferenciación de los linfocitos Th17. Para ello, expusieron linfocitos Th17 a los agonistas y llevaron a cabo análisis de expresión génica. Los resultados indican que los de IL-22 y las enzimas metabolizadoras del citocromo P450 CYP1A1 y CYP1B1 se encuentran entre los genes más regulados al alza junto con el del receptor de IL-1 y los genes implicados en el metabolismo de los lípidos. En el modelo de ratón de la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), la aplicación del ligando del AhR en el contexto de la inmunización determinaba el desenlace de la patología. La dioxina mostraba un fuerte efecto inmunosupresor que daba lugar a la pérdida de activación de los linfocitos Th17 así como la ausencia de cualquier fenotipo autoinmune. El ligando fisiológico del AhR FICZ provocaba una reducción similar de la patología de la EAE, pero cuando se administraba junto con un antígeno se apreciaba el efecto opuesto. En conjunto, estas observaciones llevaron a los integrantes de AHRIMMUNITY a especular que la señalización prolongada por parte de los ligandos del AhR que no resultaban degradados por las enzimas metabólicas inducidas, como en el caso de la dioxina, impedía la presentación antigénica y la activación de los linfocitos Th17. Para determinar los efectos de la activación del AhR en distintos tipos de células, los investigadores emplearon ratones con deleción de AhR. Observaron así que, en ausencia del AhR, se producía un mayor reclutamiento de neutrófilos y una sobreexpresión de quimiocinas y citocinas proinflamatorias. Esa respuesta se validó en un modelo de ratón de la psoriasis humana, donde la deficiencia de AhR en los queratinocitos era responsable del fenotipo autoinmune exacerbado. Además, el tratamiento de biopsias cutáneas de pacientes con el agonista fisiológico del AhR mejoró la expresión de genes relacionados con la psoriasis, mientras que la exposición a un antagonista indujo la expresión de genes proinflamatorios. En conjunto, el proyecto AHRIMMUNITY proporcionó indicios mecanicistas de las funciones del AhR en distintos tipos de células y en las respuestas inmunitarias inflamatorias en condiciones fisiológicas. A largo plazo, la manipulación del AhR podría servir como intervención terapéutica contra enfermedades autoinmunitarias.
Palabras clave
Autoinmunidad, receptor de aril hidrocarburos, linfocito Th17, ligando, psoriasis, queratinocito, antagonista
