L'utilisation de la mécanique quantique pour concevoir des médicaments
Les macromolécules, telles que les protéines, ne fonctionnent pas de la même façon que des entités isolées. Elles sont en effet impliquées dans des processus biologiques avec d'autres espèces, comme d'autres protéines, des molécules de ligand et des molécules de solvant. Ces interactions reposent sur l'organisation et la reconnaissance moléculaires. Plus précisément, la liaison entre deux partenaires en interaction a des composants enthalpiques et entropiques. En d'autres termes, la reconnaissance est associée à des modifications dans la structure et la dynamique des deux parties. La compréhension des forces à l'origine de la reconnaissance et de l'interaction nécessite une description détaillée de la dynamique de liaison. La compréhension de la dynamique de liaison macromoléculaire est d'une grande importance pour la chimie médicinale, car elle permet de se baser sur la structure pour concevoir les macromolécules de façon rationnelle. Tel était l'objectif du projet IMPSCORE (Introducing stacking and halogen bonding effects into ligand-target interaction energy calculations), financé par l'UE. Les chercheurs ont travaillé sur la précision des calculs d'enthalpie. Ils ont collecté des données expérimentales issues de la littérature et défini des paramètres basés sur des mesures calorimétriques. En se basant sur des données expérimentales et des calculs en mécanique quantique, l'objectif était d'améliorer le terme enthalpique dans les fonctions de score. Ils ont adopté la théorie de la fonctionnelle de la densité pour les analyses de décomposition de l'énergie de systèmes modèle sélectionnés. Les chercheurs ont mené une série d'études sur les chaînes guanine et xanthine ainsi que sur les structures quadruples combinant des liaisons halogène et hydrogène. Avant IMPSCORE, l'opinion générale était que la liaison hydrogène définissait la formation des complexes protéines-ligand. Les résultats suggèrent que la liaison halogène peut avoir un rôle plus important dans la formation de ces complexes. En outre, les chercheurs ont pu déterminer que l'halogénation ne se limite pas à affecter le caractère hydrophobe des composés ligands. La liaison halogène est une interaction non covalente qui a suscité une attention accrue pour l'étude des complexes protéine-ligand. De nombreux médicaments dépendent de molécules halogénées pour établir des liaisons halogènes avec des biomolécules. IMPSCORE a montré qu'il peut s'agir d'un outil puissant pour améliorer la sélectivité et l'affinité des liaisons. Selon les résultats du projet, la liaison halogène ne doit plus être considérée comme une interaction non convalente avec un effet hydrophobe, mais plutôt comme une liaison chimique covalente faible. Élément important, elle peut être utilisée comme paramètre de réglage dans la conception de médicaments, afin d'augmenter les liaisons hydrogène.
Mots‑clés
Conception de médicaments, données cristallographiques, macromolécules, IMPSCORE, théorie de la fonctionnelle de la densité, liaison halogène