Quantenmechanische Berechnung von Wirkstoffen
Makromoleküle (z.B. Proteine) fungieren nie als isolierte Einheiten, sondern arbeiten in biologischen Prozessen mit anderen Molekülen wie Proteinen und molekularen Liganden bzw. Lösungsvermittlern zusammen. Diese Wechselwirkungen beruhen auf der molekularen Organisation und Erkennung. Die Bindung zwischen zwei Interaktionspartnern umfasst spezifische enthalpische und entropische Komponenten. Erkennung ist also dann möglich, wenn sich Struktur und Dynamik beider Partner verändern. Um die Kräfte zu ermitteln, die bei Erkennung und Interaktionen wirken, ist eine detaillierte Beschreibung der Bindungsdynamik nötig. Von dem Wissen zur molekularen Bindungsdynamik kann vor allem die Medizinchemie profitieren und damit das rationale Design strukturbasierter Makromoleküle, was wiederum Schwerpunkt des EU-finanzierten Projekts IMPSCORE (Introducing stacking and halogen bonding effects into ligand-target interaction energy calculations) war. Verbessert werden sollte dabei die Genauigkeit der Enthalpiemessungen. So wurden experimentelle Daten erfasst und kalorimetrische Parameter ermittelt. Mithilfe experimenteller Daten und quantenmechanischer Berechnungen wurde dann die Enthalpie für Scoring-Funktionen verbessert. Mittels Dichtefunktionstheorie wurde die freigesetzte Energie an ausgewählten Modellsystemen analysiert. Dabei erfolgten mehrere Studien an Guanin- und Xanthinketten sowie an Quadruplexstrukturen mit kombinierten Halogen- und Wasserstoffbrücken. Vor IMPSCORE galt allgemein, dass die Bildung von Protein-Ligand-Komplexen von der Wasserstoffbindung abhängig ist, den Ergebnissen zufolge ist jedoch die Halogenbindung von größerer Bedeutung. Zudem sollte die Halogenierung nicht nur einfach den hydrophoben Charakter von Ligandenverbindungen verstärken. Eine Halogenbindung ist eine nicht kovalente Interaktion, die für Analysen von Protein-Liganden-Komplexen immer interessanter wird. Häufig werden in der Arzneimittelherstellung Halogenbindungen zwischen halogenierten Molekülen erzeugt. IMPSCORE hat gezeigt, dass dies eine wirksame Methode ist, um Bindungsselektivität und Affinität zu verstärken. Dem Projekt zufolge sollte die Halogenbindung als schwache kovalente chemische Bindung betrachtet werden statt nur als nicht kovalente Interaktion mit hydrophober Wirkung. Vor allem aber lassen sich über Wasserstoffbindungen Eigenschaften von Wirkstoffen genauer anpassen.
Schlüsselbegriffe
Wirkstoffdesign, kristallographische Daten, Makromoleküle, IMPSCORE, Dichtefunktionstheorie, Halogen-Bindung