Obliczenia z dziedziny mechaniki kwantowej w projektowaniu leków
Makrocząsteczki, na przykład białka, nie funkcjonują jako odizolowane jednostki. Przeciwnie, uczestniczą one w procesach biologicznych wraz z innymi związkami, w tym innymi białkami, ligandami cząsteczek i cząsteczkami rozpuszczalnika. Interakcje te opierają się na organizacji i rozpoznawaniu cząsteczek. Dokładniej mówiąc, wiązanie między dwoma oddziałującymi ze sobą partnerami posiada komponenty entalpiczne i entropiczne. Innymi słowy, rozpoznawanie jest powiązane ze zmianami struktury i dynamiki obu odpowiedników. Do zrozumienia sił napędzających rozpoznawanie i interakcję potrzebny jest szczegółowy opis dynamiki wiązania. Poznanie dynamiki wiązania makrocząsteczek ma ogromne znaczenie dla chemii medycznej, ponieważ umożliwia racjonalne projektowanie makrocząsteczek w oparciu o ich strukturę. Taki był też cel projektu IMPSCORE (Introducing stacking and halogen bonding effects into ligand-target interaction energy calculations), finansowanego ze środków UE. Uczeni zajmowali się dokładnością obliczeń entalpii. Zgromadzili oni dane eksperymentalne dostępne w piśmiennictwie i określili parametry przy pomocy pomiarów kalorymetrycznych. Dane eksperymentalne i obliczenia z dziedziny mechaniki kwantowej miały na celu poprawę składnika entalpicznego w funkcjach oceniających. Do analiz rozkładu energii wybranych systemów modelowych wykorzystano teorię funkcjonału gęstości. Naukowcy przeprowadzili szereg badań łańcuchów guaniny i ksantyny, a także struktur kwadrupolowych z kombinowanymi wiązaniami halogenowymi i wodorowymi. Przed realizacją projektu IMPSCORE powszechnie uważano, że wiązanie wodorowe określa formowanie się kompleksów białko-ligand. Wyniki omawianego badania sugerują, że wiązanie halogenowe może pełnić ważniejszą rolę w formowaniu się kompleksów. Uczeni ustalili ponadto, że fluorowcowanie nie wpływa w prosty sposób na hydrofobowy charakter związków ligandów. Wiązanie halogenowe jest oddziaływaniem niekowalencyjnym, cieszącym się coraz większym zainteresowaniem w badaniach nad kompleksami białko-ligand. Cząsteczki fluorowcowane wykorzystywane są w wielu lekach w celu stworzenia wiązań halogenowych z cząsteczkami biologicznymi. Projekt IMPSCORE pokazał, że mogą one stanowić skuteczne narzędzie pozwalające na zwiększenie selektywności i powinowactwa wiązania. Zgodnie z ustaleniami badaczy, wiązania halowego nie należy już uważać za oddziaływanie niekowalencyjne z pewnym efektem hydrofobowym, ale bardziej za słabe kowalencyjne wiązanie chemiczne. Co ważne, prace te umacniają rolę wiązań wodorowych jako parametru dostrajającego w projektowaniu leków.
Słowa kluczowe
Projektowanie leków, dane krystalograficzne, makrocząsteczki, IMPSCORE, teoria funkcjonału gęstości, wiązanie halogenowe