En tête-à-tête avec TET
Récemment, les scientifiques ont découvert que les protéines dioxygénases de la famille TET (pour Ten Eleven Translocation) étaient impliquées dans la déméthylation de l'ADN et la pluripotence cellulaire. Ces protéines convertissent la 5-méthylcytosine (5mC) en 5-hydroxyméthylcytosine (5hmC) et la 5 formylcytosine (5fC) en 5-carboxycytosine dans la séquence ADN et sont les seules enzymes mammifères connues, capables d'initier une voie complète de déméthylation de l'ADN. Elles sont par conséquent essentielles dans de nombreux processus biologiques comme la reprogrammation épigénétique zygotique, la différenciation des cellules souches pluripotentes, l'hématopoïèse ou même la leucémie. Le projet EPIPLUS (A novel epigenetic modification in pluripotent stem cells) a donc voulu décrypter les mécanismes d'action encore mal compris de ces enzymes dans le processus de développement embryonnaire des mammifères. L'équipe d'EPIPLUS a ainsi pu caractériser les promoteurs et amplificateurs des séquences ADN impliquées dans la régulation des protéines Tet1 et Tet2 dans les cellules souches embryonnaires de souris. Ils ont identifié le profil d'expression des gènes Tet1 et Tet2 à différents stades du développement et pour différents tissus embryonnaires. Surtout, leurs travaux ont permis de montrer que l'hydroxyméthylation médiée par Tet1 représentait un processus fondamental du développement embryonnaire. Les chercheurs ont ensuite généré des lignées de souris transgéniques dont l'expression de Tet1 est spécifique de chaque état cellulaire puis croisé ces lignées pour obtenir des souris modèles transgéniques présentant deux gènes rapporteurs. Ils ont pu étudier la cinétique de reprogrammation cellulaire des fibroblastes dans ces modèles murins en suivant le facteur de transcription Oct4, un élément essentiel de reprogrammation des fibroblastes en cellules pluripotentes. Les chercheurs ont observé que les cellules étaient de fait, reprogrammées en cellules souches pluripotentes induites (CSPi) par l'intermédiaire d'une activation séquentielle des amplificateurs régulant tant Oct4 que Tet1. En utilisant le profil d'expression spécifique de leurs modèles, les chercheurs analysent maintenant les différents intermédiaires de reprogrammation afin de déterminer les modifications épigénétiques nécessaires à l'obtention d'une pluripotence totalement naïve des cellules souches pluripotentes induites. Les résultats d'EPIPLUS devraient ainsi permettre aux scientifiques de créer un modèle épigénétique du développement embryonnaire des mammifères et de mieux contrôler le devenir des cellules in vitro. La dérégulation de l'activité des protéines TET étant impliquée dans les troubles du développement et certains cancers, les chercheurs pourront exploiter les connaissances générées par cette étude pour modéliser leur pathogénèse, les études toxicologiques ou les thérapies de remplacement cellulaire.
Mots‑clés
TET, déméthylation, pluripotence, reprogrammation épigénétique, EPIPLUS, Oct4, iPSC
