Los mecanismos del desarrollo de la metástasis
Las células cancerígenas forman protrusiones denominadas invadopodios, que degradan la matriz extracelular para invadir los tejidos y vasos sanguíneos circundantes durante el inicio de la metástasis. Los tumores invasivos presentan una expresión elevada de la proteína tirosina quinasa no receptora Pyk2. Esta es muy parecida a la tirosina quinasa FAK, que participa en la regulación de los invadopodios. A pesar de la relación aparente entre la expresión de Pyk2 y el desarrollo de la metástasis, aún se desconoce el mecanismo de señalización proteica que favorece la invasión tisular por parte de las células del CM. Por tanto, el objetivo del proyecto financiado por la Unión Europea BCIMPYK2 (Regulation of breast cancer invasion and metastasis by the non-receptor tyrosine kinase Pyk2) era estudiar el papel de Pyk2 en la formación de los invadopodios así como en la regulación de la invasión y la metástasis tumoral in vivo. Los investigadores llevaron a cabo cribados proteómicos proteína-proteína y quinasa-sustrato de alto rendimiento. El análisis bioinformático de los resultados obtenidos reveló la existencia de un nuevo sustrato y ligando de la Pyk2, la cortactina. El empleo de análisis bioquímicos y técnicas microscópicas de alta resolución en dos y tres dimensiones permitió corroborar la interacción directa entre la Pyk2 y la cortactina. La supresión de la expresión de Pyk2 en células del CM señaló que esta proteína regula la maduración y la activación de los invadopodios. En conjunto, los resultados del estudio señalan que Pyk2 controla el reclutamiento y la fosforilación de cortactina para favorecer la maduración de los invadopodios en las células del CM. La demostración de la función conjunta e individual de las tirosinas quinasas Pyk2 y FAK en la regulación de los invadopodios constituyó otro logro importante del proyecto. Empleando modelos murinos y experimentos de supresión de la expresión génica, los investigadores confirmaron que Pyk2 y FAK regulan la invasión de células cancerígenas empleando mecanismos diferentes. Pyk2 regula la formación de invadopodios mediante el reclutamiento de la quinasa Src, la degradación de la matriz extracelular por efecto de las MMP y la invasión dependiente de la polimerización de actina a través del reclutamiento de la cortactina. FAK regula la motilidad mediada por adhesión focal y la consiguiente invasión de células del CM mediante el reclutamiento y la activación de la quinasa Src y la cortactina en las uniones focales. Los resultados demostraron que Pyk2 y FAK regulan la metástasis del CM empleando mecanismos diferentes. Pyk2 regula la propagación celular controlando la invasión medida por invadopodios y FAK rige la invasividad controlado la motilidad mediada por la adhesión focal. Los datos sugieren que Pyk2 y FAK podrían regular el cambio entre la degradación lenta y rápida de la matriz extracelular por las células cancerígenas.
Palabras clave
Metástasis, cáncer de mama, invadopodios, Pyk2, BCIMPYK2