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Des signets mitotiques pour conserver l'identité des cellules souches embryonnaires

L'expression génétique contrôlée par divers facteurs de transcription détermine l'identité d’une cellule. Comprendre comment l'identité cellulaire se transmet lors de la division des cellules souches est essentiel si nous voulons pouvoir exploiter leur potentiel thérapeutique et régénérateur.

Recherche fondamentale

Les cellules souches embryonnaires (SE) sont capables de se différencier en presque n’importe quel type cellulaire constitutif de l’organisme adulte, cette capacité est définie comme la pluripotence. Cette propriété en fait un outil prometteur pour de futures approches thérapeutiques visant à remplacer des cellules endommagées ou reconstituer un tissu fonctionnel chez le patient. La pluripotence des cellules souches embryonnaires dépend de l'activité d'un groupe de facteurs de transcription (FT) relativement bien caractérisé parmi lesquels on trouve des composants essentiels tels que Oct4 et Sox2. D’autres facteurs additionnels permettent aux cellules souches de proliférer rapidement tout en conservant leur identité pluripotente comme par exemple le facteur Esrrb (pour, estrogen related receptor beta). La capacité des cellules ES à transmettre indéfiniment leur pluripotence à travers la division cellulaire est remarquable, étant donné leur dépendance vis-à-vis de l'activité des facteurs de transcription : comme la plupart des facteurs de transcription, ils sont en effet libérés de l’ADN compacté lors de la mitose. Certaines modifications chimiques de l'ADN sont cependant conservées lors de la division cellulaire et l’on considère généralement qu’elles permettent le rétablissement correct de l'activité des facteurs de transcription dans les cellules filles. Étonnamment, dans les cellules souches embryonnaires, ces modifications ne sont pas essentielles. Les partenaires du projet EFIMB, financé par l'UE, sont partis de l'hypothèse que la mémoire de la transcription active des cellules souches était conservée via la rétention d'un ou plusieurs facteurs de transcription de pluripotence sur la chromatine mitotique. Les chercheurs ont surtout axé leurs travaux sur le facteur de transcription Esrrb. Pour étudier le devenir d'Esrrb sur l’ADN pendant la division des cellules souches, ils ont ainsi généré une lignée cellulaire dans laquelle Esrrb était fusionné avec un marqueur fluorescent. Une microscopie des cellules vivantes a montré qu'Esrrb conservait globalement sa fixation à l'ADN pendant la division et surtout restait à proximité de gènes particulièrement importants pour l’identité cellulaire des cellules souches. À l'instar des cellules au repos, la localisation d'Esrrb pendant la mitose dépend de sa capacité à se lier dynamiquement à certaines séquences ADN spécifiques. Des études de déplétion ont permis de montrer que la liaison mitotique d'Esrrb était bien corrélée avec la réactivation rapide d'un ensemble important de gènes après la division, ce qui expliquerait la transmission stable de l'identité cellulaire après la division. Au total, ces travaux nous apportent ainsi de nouvelles informations concernant le mécanisme de contrôle de la transcription et de l'identité cellulaire des cellules souches et la façon dont il est transmis pendant la mitose. À plus long terme, ces résultats faciliteront la mise en place de protocoles de prolifération in vitro de ces progéniteurs indifférenciés ou leur différenciation dirigée en types cellulaires d'intérêt thérapeutique.

Mots‑clés

Cellules SE, pluripotence, mitose, EFIMB, Esrrb

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