Rola zakładek mitotycznych (bookmarkingu) w utrzymaniu tożsamości zarodkowych komórek macierzystych
Zarodkowe komórki macierzyste (ES, Embryonic Stem cells) są pluripotentne, co oznacza, że mogą różnicować się niemal do każdej komórki występującej w dorosłym organizmie. Dzięki temu uznano je za obiecujące narzędzie do stosowania w nowych metodach leczenia ukierunkowanych na zastępowanie uszkodzonych komórek i odtwarzanie tkanek funkcjonalnych pacjentów. Pluripotencja zarodkowych komórek macierzystych zależy od aktywności względnie dobrze opisanej grupy czynników transkrypcyjnych (TF, Transcription Factors), wśród których najważniejsze są Oct4 i Sox2. Dodatkowe czynniki pomocnicze, takie jak Esrrb (estrogen related receptor beta), umożliwiają komórkom ES szybką proliferację przy jednoczesnym utrzymaniu tożsamości pluripotencjalnej. Zdolność komórek ES do nieograniczonego przekazywania pluripotencji podczas podziału jest wyjątkowa z uwagi na ich zależność od aktywności czynników transkrypcyjnych pluripotencji: jak większość TF, powinny być one usuwane ze upakowanego DNA podczas mitozy. Jednakże podczas podziału komórek chemiczne modyfikacje DNA pozostają zachowane i uważa się, że to właśnie one mają wpływ na przywracanie prawidłowej aktywności TF w komórkach potomnych. Co zaskakujące, w przypadku komórek ES takie modyfikacje nie mają większego znaczenia. Uczestnicy finansowanego ze środków UE projektu EFIMB przyjęli hipotezę, zgodnie z którą pamięć o aktywności transkrypcyjnej w zarodkowych komórkach macierzystych jest utrzymywana dzięki zatrzymaniu jednego lub kilku czynników transkrypcyjnych pluripotencji w chromatynie mitotycznej. Zespół skupił się na Esrrb. Aby zbadać związek między Esrrb a komórkami ES podczas podziału, wyhodowano linię komórek, w których Esrrb został wyznakowany fluorescencyjnie. Obserwacja mikroskopowa żywych komórek wykazała, że Esrrb wiąże się z DNA podczas podziału, zwłaszcza w pobliżu genów mających istotne znaczenie dla tożsamości komórek ES. Podobnie jak w przypadku komórek spoczynkowych, mitotyczna lokalizacja Esrrb zależy od jego zdolności do dynamicznego wiązania się z określonymi sekwencjami DNA. Badania wyciszenia Esrrb dowiodły, że wiązanie mitotyczne Esrrb jest skorelowane z szybkością reaktywacji ważnych zestawów genów po podziale, co najprawdopodobniej wyjaśnia stabilność przekazywania tożsamości komórek po ich podziale. Podsumowując, odkrycia zespołu EFIMB dostarczyły nowych informacji na temat mechanizmów regulacji transkrypcji oraz kontrolowania pamięci komórkowej w zarodkowych komórkach macierzystych, jak również sposobów przekazywania tych mechanizmów w drodze mitozy. W dłuższej perspektywie pozwoli to opracować nowe protokoły hodowli in vitro niezróżnicowanych komórek progenitorowych oraz protokoły bezpośredniego różnicowania tych komórek do komórek o znaczeniu terapeutycznym.
Słowa kluczowe
Zarodkowe komórki macierzyste, pluripotencja, mitoza, EFIMB, Esrrb
