Un traitement de la mucoviscidose qui couvrirait tous les types de mutations
Des scientifiques de toute l’Europe travaillent dur pour mettre au point les 200 nouveaux traitements pour soigner des maladies rares attendus par l’UE en 2020. Dire que la mucoviscidose est l’un des plus gros enjeux auxquels ils se trouvent confrontés est un euphémisme: bien que les mutations de la protéine CFTR, et les dysfonctionnements qui en résultent, aient été identifiées depuis longtemps comme la cause de la maladie, le nombre de mutations possibles, plus de 2 000, implique que les approches thérapeutiques doivent être spécifiques à chaque mutation et qu’elles ne peuvent bénéficier qu’aux patients partageant la même défaillance fonctionnelle. Sauf si ce domaine fait l’objet d’un changement complet de paradigme. Les chercheurs financés sous l’égide du projet TAT-CF (Novel therapeutic approaches for the treatment of cystic fibrosis based on small molecule transmembrane anion transporters) s’attachent depuis 2016 à tout chambouler. Au lieu de chercher de nouveaux traitements spécifiques à certaines mutations, ils ont travaillé sur des molécules capables de reproduire la fonction CFTR, ce qui pourrait potentiellement permettre la mise en place d’un traitement commun à toutes les mutations, au bénéfice de l’ensemble des patients atteints de mucoviscidose. «Les résultats actuels des essais cliniques avec des combinaisons de potentialisateurs et de correcteurs sont très encourageants. Mais l’inconvénient de ces développements c’est qu’ils ne fournissent pas d’options thérapeutiques applicables à tous les patients. Et, notamment, il existe plusieurs classes de mutations, telles que les non-sens, qui impliquent l’absence de production de CFTR. Dans ce cas, la modulation pharmacologique ou la récupération de l’activité CFTR est totalement inefficace», explique le Dr Roberto Quesada. «Plus de 200 composants ont été évalués par les différents partenaires impliqués dans le consortium», ajoute le Dr Quesada, coordinateur du projet. «Nous devions trouver le bon équilibre entre les propriétés moléculaires, les activités de transport et la toxicité des composants pour sélectionner ceux qui étaient les plus appropriés pour notre projet.» Ces composants ont été testés sur des lignes de cellules obtenues auprès de patients atteints de différents types de mutations et grâce à des modifications génétiques. Comme le souligne le Dr Quesada: «Cela signifie que nous avons été capables de les tester dans des cellules et des organoïdes présentant des défaillances fonctionnelles différentes ainsi que pour des modèles dans lesquels l’expression de la CFTR était complètement absente.» En recourant à de l’épithélium synthétique obtenu à partir de cellules épithéliales bronchiques humaines, l’équipe a pu montrer que les composants qu’elle avait sélectionnés pouvaient ramener les fonctions de l’épithélium atteint de mucoviscidose à des valeurs normales en termes de réabsorption des fluides et de viscosité du mucus, deux paramètres clés de la pathophysiologie des patients atteints de mucoviscidose. Par ailleurs, les composants ont été testés en combinaison avec des médicaments approuvés pour le traitement de la mucoviscidose, et des effets additifs ont été observés, ce qui pourrait aussi être considéré comme une approche prometteuse pour le traitement de différents types de mutations. La prochaine étape pour les partenaires de TAT-CF sera la recherche in vivo afin de confirmer les résultats obtenus. En ce qui concerne les tests sur des modèles animaux appropriés, l’équipe a décidé de mettre l’accent sur la maladie pulmonaire en tant que cause principale de la morbidité et de la mortalité des patients atteints de mucoviscidose. Ils ont déjà développé des nanoformulations adaptées à l’administration pulmonaire et réalisé des études ADME-Tox sur des modèles souris. «Maintenant, nous aurions besoin de confirmer leur sécurité et leur efficacité sur un modèle animal approprié pour les maladies respiratoires avant de continuer avec des essais cliniques sur les humains», explique le Dr Quesada. Pour résumer, les recherches menées par TAT-CF ouvrent la voie à de nouveaux traitements qui court-circuitent les fonctions CFTR en utilisant des molécules de synthèse. Une demande de brevet a déjà été déposée et le consortium recherche actuellement de nouvelles sources (publiques ou privées) de financements.
Mots‑clés
TAT-CF, mucoviscidose, maladie génétique, protéine CFTR, traitement