Niezależne od rodzaju mutacji leczenie mukowiscydozy
Naukowcy z całej Europy pracują ciężko nad dostarczeniem 200 nowych terapii, na które UE oczekuje przed początkiem 2020 r. Stwierdzenie, że mukowiscydoza jest jednym z największych wyzwań, z jakim się mierzą, nie oddaje powagi sytuacji. Choć mutacje i wynikające z nich zaburzenia funkcji białka CFTR są od dawna znaną przyczyną tego schorzenia, liczba możliwych mutacji, wynosząca ponad 2 000, oznacza, że leczenie powinno być dostosowane do mutacji i skorzystają z niego tylko pacjenci o konkretnym defekcie funkcjonalnym. Oczywiście, o ile nie dojdzie do przełomu w tej dziedzinie. Naukowcy pracujący w ramach projektu TAT-CF (Novel therapeutic approaches for the treatment of cystic fibrosis based on small molecule transmembrane anion transporters) starają się do tego doprowadzić od 2016 r. Zamiast sprawdzać kolejne specyficzne dla określonych mutacji terapie, pracują nad cząsteczkami zdolnymi naśladować funkcje białka CFTR, dzięki którym możliwe byłoby wprowadzenie leczenia niezależnego od mutacji, z którego mogliby skorzystać wszyscy pacjenci cierpiący na mukowiscydozę. „Dostępne obecnie wyniki badań klinicznych nad opartymi na potencjatorach i korektorach terapiami kombinowanymi są bardzo obiecujące. Jednak wielką wadą tych odkryć jest fakt, że nie zapewnią możliwości leczenia wszystkim pacjentom z mukowiscydozą. W szczególności istnieje kilka klas mutacji, takich jak mutacje nonsesowne, w wyniku których białko CFTR nie jest w ogóle wytwarzane. W takich przypadkach, farmakologiczna modulacja lub odzyskiwanie aktywności białka CFTR są całkowicie nieskuteczne”, wyjaśnia dr Roberto Quesada. „Różni partnerzy naszego konsorcjum ocenili ponad 200 związków chemicznych”, mówi dr Quesada, który jest koordynatorem projektu. „Musieliśmy odpowiednio zrównoważyć właściwości molekularne, aktywność transportu i toksyczność potencjalnych cząsteczek, aby do naszych badań wybrać te najbardziej obiecujące”. Związki te zostały przebadane na liniach komórkowych pozyskanych od pacjentów z różnymi mutacjami oraz w toku edycji genetycznej. Jak wskazuje dr Quesada: „oznacza to, że byliśmy w stanie przebadać je w komórkach i organopodobnych strukturach wykazujących różne zaburzenia funkcjonalne, a także w modelach całkowicie pozbawionych możliwości ekspresjonowania białka CFTR”. Wykorzystując syntetyczną tkankę nabłonkową pochodzącą od pierwszorzędowych ludzkich komórek nabłonka oskrzelowego zespół badaczy mógł wykazać, że wyselekcjonowane przez nich związki chemiczne były w stanie przywrócić do normalnego poziomu funkcje nabłonka z CF obejmujące reabsorpcję płynów i lepkość śluzu, które są dwoma kluczowymi parametrami w patofizjologii pacjentów z mukowiscydozą. Poza tym, związki te zostały przetestowane w połączeniu z dopuszczonymi do obrotu lekami przeciwko mukowiscydozie. Zaobserwowano, że ich skuteczność była wtedy wzmocniona, co może stanowić obiecujące podejście do leczenia różnych mutacji. Kolejnym krokiem partnerów projektu TAT-CF będzie przeprowadzenie badań in vivo w celu potwierdzenia otrzymanych wyników. Na potrzeby badań na określonych modelach zwierzęcych zespół zdecydował się przyjąć chorobę płuc, która jest głównym czynnikiem zachorowalności i śmiertelności wśród pacjentów z CF. Opracowali już nanoformulacje odpowiednie do podania dopłucnego oraz przeprowadzili badania ADME-Tox na modelach mysich. „Musimy teraz potwierdzić ich bezpieczeństwo i skuteczność na modelu zwierzęcym odpowiednim dla chorób układu oddechowego, zanim będziemy mogli przejść do etapu badań klinicznych na ludziach”, wyjaśnia dr Quesada. Badania projektu TAT-CF stworzyły nowe możliwości dla wykorzystujących syntetyczne cząsteczki terapii niezależnych od funkcjonowania białka CFTR. Złożono już wniosek patentowy, a konsorcjum poszukuje obecnie nowych (publicznych bądź prywatnych) źródeł finansowania.
Słowa kluczowe
TAT-CF, mukowiscydoza, choroba genetyczna, białko CFTR, leczenie