La recherche européenne élucide les causes des grossesses problématiques au-delà d’un certain âge
L’âge des primoparturiantes dans les pays développés ne cesse d’augmenter, et nombreuses sont les femmes qui décident d’avoir leur premier enfant autour de 35 ans. Le problème, c’est que c’est également l’âge où les choses se compliquent. Tout d’abord, la fertilité décroit, puis, une fois l’enfant conçu, les femmes risquent de se trouver confrontées à un autre problème majeur: si, en début de trentaine, le taux d’ovocytes haploïdes présentant des anomalies génétiques est de 10 à 25 %, il monte à 50 % à l’approche de la cinquantaine. L’équipe du projet ChromOocyte s’était fixé pour objectif d’approfondir notre compréhension des mécanismes qui sous-tendent cet «effet de l’âge sur la grossesse». Bien que pour les ovocytes des mammifères, le lien entre ce phénomène et des erreurs de ségrégation des chromosomes était déjà connu, il restait bien des mystères à percer. «Les quelques études que nous avons identifiées ont été réalisées sur des cellules fixées et aucune donnée de recherches effectuées sur des cellules vivantes n’était disponible», explique la Dre Melina Schuh, directrice du département méiose de l’Institut Max Planck et coordinatrice de ChromOocyte. «Par ailleurs, il n’existait aucune approche systématique destinée à identifier de nouveaux gènes nécessaires pour que la méiose évolue de manière précise dans les ovocytes des mammifères.» L’équipe a ainsi réalisé des progrès significatifs. Elle a effectué de manière fructueuse des observations au microscope à haute résolution des cellules vivantes des ovocytes humains et obtenu des images de ces cellules au cours des différentes étapes de la méiose. En outre, elle a mis au point une méthode de criblage phénotypique à haut débit destinée à l’identification systématique des gènes méiotiques des mammifères. «L’approche adoptée nous a permis de cibler à la fois plusieurs gènes des ovocytes, soit un total de 774 gènes. À partir de là, nous avons analysé la fonction de ces gènes simultanément par imagerie à haute résolution des chromosomes et des microtubules des ovocytes vivants. Nous avons marqué chaque ovocyte quantitativement pour 50 phénotypes, ce qui nous a aidés à produire un catalogue exhaustif de la fonction méiotique des gènes», explique la Dre Schuh. Le criblage a permis de réunir des données annotées sur la progression méiotique de plus de 2 000 ovocytes de mammifères. Sur cette base, l’équipe a analysé de manière systématique quels étaient les défauts liés à une ségrégation anormale des chromosomes au cours de la méiose. Le projet a identifié des causes multiples expliquant pourquoi le taux d’erreurs est relativement élevé dans les ovocytes des femmes jeunes ou âgées. Selon la Dre Schuh: «Par exemple, les ovocytes humains s’assemblent souvent en un fuseau bipolaire en passant par une phase prolongée de fuseau multipolaire. Cela augmente la probabilité que des chromosomes s’isolent au cours de l’anaphase. Nous avons constaté que ce phénomène peut être favorisé par un nombre anormalement élevé de liens entre les cinétochores et les microtubules.» Les données du projet suggèrent donc que l’instabilité et la multipolarité temporaire du fuseau contribuent à augmenter la fréquence des erreurs de ségrégation des chromosomes dans les ovocytes humains. «En matière d’âge, nous avons constaté que les chromosomes se détériorent à mesure que les femmes vieillissent. Cela pourrait s’expliquer par le fait qu’une femme de 40 ans a des chromosomes et des ovocytes de 40 ans.» Peut-être un des résultats les plus surprenants du projet, l’équipe a montré que les filaments d’actine pouvaient pénétrer dans le fuseau de microtubules des ovocytes de plusieurs espèces de mammifères, y compris les humains. «C’était inattendu. Les filaments d’actine ont jusqu’ici été décrits comme ayant un rôle dans la forme de la cellule ou sa migration, mais on pensait globalement qu’ils n’étaient pas indispensables à la ségrégation chromosomique. Or, nous avons montré que l’actine favorise la précision de la ségrégation chromosomique et que, par conséquent, elle est essentielle pour prévenir les erreurs de ségrégation chromosomique dans les ovocytes», s’enthousiasme la Dre Schuh . ChromOocyte a permis de réaliser des progrès significatifs dans notre compréhension des raisons pour lesquelles la ségrégation chromosomique des ovocytes humains est particulièrement exposée aux erreurs. Mais bien des aspects de la méiose des cellules humaines restent encore partiellement incompris et la Dre Schuh entend repousser encore les limites de ces recherches au cours des années à venir.
Mots‑clés
ChromOocyte, méiose, ovocyte, cellule haploïde, mammifères, fertilité
