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G-quadruplexes in the HIV-1 genome: novel targets for the development of selective antiviral drugs

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G4: ¿las dianas buscadas desde hace tiempo para el tratamiento futuro del VIH-1?

El VIH-1 es la cepa vírica responsable de la mayoría de infecciones por el VIH en todo el mundo. Dicha cepa cuenta con un punto débil: depende de las estructuras G-quadruplex (G4, por sus siglas en inglés) para su transcripción, lo que hace que sea sensible a los antivíricos dirigidos específicamente a dichas estructuras.

Salud

Todo esto se debe a lo que podría denominarse un fallo de diseño de este virus que asola el mundo desde hace años. La transcripción genética se inicia en una única región del ADN del VIH-1, su promotor genético, y recientemente el proyecto financiado con fondos del Consejo Europeo de Investigación (CEI) HIB LTR G-4 (G-quadruplexes in the HIV-1 genome: novel targets for the development of selective antiviral drugs) ha descubierto que esta región puede llenarse de G4. Esto es aplicable incluso a un virus en estado latente que, hasta ahora, se había mostrado completamente invisible ante las células inmunitarias y el tratamiento. «Este descubrimiento resulta muy importante y tiene implicaciones a distintos niveles», afirma Sara Richter, catedrática de Microbiología y Microbiología Clínica en la Universidad de Padua, titular de una beca del CEI e investigadora principal del proyecto. «Implica que los G4 son fundamentales para la transcripción vírica y que, dado que cada G4 tiene su propia estructura particular, se puede actuar específicamente sobre estas estructuras. Además, hemos identificado una posible vía para actuar de manera eficaz sobre el virus y eliminarlo incluso cuando se encuentra en estado latente».

Nuevos compuestos selectivos

Sara Richter encontró buenos puntos de partida para la investigación en cuatro moléculas distintas que presentaban actividad contra el VIH-1. La primera es un ligando G4 inhibidor del VIH-1 con una concentración eficaz en el intervalo micromolar bajo, a partir del cual tanto ella como su equipo sintetizaron una segunda clase de moléculas con potencial eficaz contra el VIH-1 en el intervalo nanomolar. La tercera molécula se descubrió tras el cribado de una biblioteca comercial: es selectiva para G4 del VIH-1, pero no presenta una buena unión a los G4. Por último, el equipo se centró en una cuarta molécula denominada adaptámero AS1411, un agente antineoplásico que se ha observado que inhibe la entrada del VIH-1 uniéndose a un correceptor vírico sobre la superficie celular. «Los resultados de nuestra investigación cumplieron nuestras expectativas iniciales. Identificamos algunos posibles compuestos que se dirigen al G4 del VIH con un buen nivel de selectividad y que presentan actividad antivírica. También demostramos cómo el centro basado en G4 de la regulación de la transcripción del VIH es controlado por proteínas celulares a través de una red impresionantemente ajustada entre los G4 y las proteínas celulares. Además, observamos —a un nivel de resolución de resonancia magnética nuclear (RMN)— las estructuras de los G4 del VIH más importantes. Esto permite un diseño racional y la optimización del establecimiento de dianas farmacológicas», explica Richter.

Unos resultados prometedores

Por supuesto, todavía queda mucho trabajo por delante para que estos hallazgos puedan dar lugar a una nueva generación de fármacos contra el VIH, pero, recientemente, este equipo financiado por el CEI publicó un artículo en el que mostraba cómo una estrategia basada en un ácido nucleico peptídico (PNA, por sus siglas en inglés) permite administrar compuestos estabilizadores de G4 en la ubicación exacta del G4 del VIH. Por otra parte, también publicaron los resultados de otras investigaciones de este mismo equipo, los cuales presentan el desarrollo de un método de alto rendimiento que puede aplicarse a la investigación de moléculas de tipo fármaco contra cualquier estructura G4 específica que se desee. «En nuestro caso, la estrategia de secuenciación de alto rendimiento (HTS, por sus siglas en inglés) ha permitido identificar una familia de compuestos de tipo fármaco que se dirigen contra los G4 del VIH más importantes mediante un tipo de interacción único y específico. Los compuestos presentan una buena actividad antivírica y no resultan tóxicos para las células. Actualmente estamos verificando si se puede mejorar más la actividad antivírica mediante la modificación racional de la familia de compuestos a partir de los datos estructurales de RMN que proporcionamos», subraya Richter. Sara Richter y su equipo están actualmente en contacto con colaboradores para evaluar sus compuestos en modelos animales. Pese a que esta es todavía una tarea pendiente, su equipo ha proporcionado un nivel completamente nuevo de conocimientos sobre la estructura promotora del VIH y la regulación de la transcripción vírica por parte de las estructuras G4.

Palabras clave

HIV LTR G-4, VIH-1, G4, ADN, transcripción vírica, tratamiento, VIH, HTS, estructuras G-quadruplex

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