«Interruptores» celulares, ¿la clave para detener pandemias víricas?
«Si lográsemos extraer más datos sobre este proceso evolutivo natural, podría aprovecharse para lograr una protección contra los virus —explica Benjamin Hale, profesor del Instituto de Virología Médica de la Universidad de Zúrich (Suiza) y beneficiario de una subvención del Consejo Europeo de Investigación (CEI) por su proyecto SUMOFLU (Interplay between influenza viruses and host SUMO pathways)—. «Por ejemplo, ¿cabe diseñar maneras de estimular esta forma de inmunidad y potenciar las respuestas inmunitarias y las defensas moleculares contra la infección? Sería una forma de ayudar a la defensa natural del propio organismo».
El reto viral
Los virus de la gripe estacional pueden provocar afecciones respiratorias en humanos y síntomas como fiebre, tos seca y dolores de cabeza y muscular. Esta enfermedad suele ser leve y curarse sin intervención, pero en ocasiones se producen complicaciones que desembocan en muerte, sobre todo en grupos de alto riesgo. Las epidemias anuales de gripe estacional suelen provocar entre 3 y 5 millones de casos graves cada año en todo el mundo según la OMS. «Hay vacunas muy buenas contra los virus de la gripe estacional, pero deben modificarse cada pocos años debido a cambios pequeños en el virus», afirma Hale. «Estos cambios son acumulativos y reducen la eficacia de las vacunas disponibles. También nos preocupamos por la aparición de nuevas cepas pandémicas para las que no tenemos vacuna ni inmunidad previa, tal y como pasa en cierto modo con SARS-CoV-2 (el virus que causa la COVID-19). Los antivirales son por tanto una primera línea de defensa importante. El reto reside en limitar la probabilidad de que mute el virus hasta lograr resistencia al antiviral.
Estimulación de respuestas inmunitarias
El proyecto SUMOFLU se propuso abordar este reto mediante el diseño de nuevos antivirales que no atacan el virus directamente, sino parte de la célula huésped infectada por el virus. «Pensamos que al atacar la célula huésped, dificultamos que el virus genere resistencia —explica Hale—. La otra ventaja de que los nuevos antivirales ataquen la célula huésped en lugar del virus es que podría resultar más eficaz contra otros tipos de virus ("espectro amplio"), entre los que se incluyen virus emergentes como SARS-CoV-2». En concreto, el proyecto estudió una proteína del huésped denominada «SUMO» que ejerce como interruptor regulatorio fundamental a la hora de alterar las funciones de otras proteínas en la célula. «Hemos descubierto que cientos de proteínas celulares están reprogramadas con SUMO durante la infección del virus de la gripe —indica Hale—. Muchas de estas proteínas celulares no participaban en la biología del virus. Descubrimos que algunas eran muy importantes para la replicación eficaz del virus, y en el futuro, estudiaremos si los inhibidores de estas proteínas celulares podrían suponer un buen candidato a fármaco». Uno de los descubrimientos más interesantes fue un interruptor SUMO en una proteína huésped denominada TRIM28. El interruptor en principio estimula una repuesta inmunitaria durante la infección, lo que permite a la célula crear defensas para protegerse contra la replicación del virus. «No lo esperábamos en absoluto y nos indicó que algunos de los interruptores SUMO revestían importancia para lograr inmunidad contra los virus», añade Hale. Tras descubrir este hito, Hale se propone conocer mejor los mecanismos moleculares necesarios para activar estos interruptores SUMO en concreto, lo que ofrecerá indicios sobre los tipos de compuestos químicos, o fármacos potenciales, que podrían realizar la misma función. «También necesitamos conocer otras consecuencias de activar o desactivar estos interruptores SUMO, y su existen efectos secundarios que aún no conocemos, pues no nos interesa empezar a pensar en manipular estos sistemas celulares si se producen otros efectos no deseados», concluye.
Palabras clave
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