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Interplay between influenza viruses and host SUMO pathways

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„Zellschalter“ könnten die Lösung gegen Viruspandemien sein

Eine vom Europäischen Forschungsrat finanzierte Forschungsgruppe hat einen biologischen Mechanismus gefunden, mit dessen Hilfe sich Zellen selbst vor Infektionen schützen können. Die Entdeckung einer neuen Art von Immunität könnte weitere Forschungsarbeiten beflügeln und bessere Wissensgrundlagen für die effektive Bekämpfung von Viruspandemien wie Influenza oder COVID-19 schaffen.

Gesundheit

„Wenn wir mehr über diesen natürlichen Prozess erfahren können, könnten wir ihn vielleicht zum Schutz vor Viren nutzen“, erklärt Benjamin Hale, Professor am Institut für Medizinische Virologie der Universität Zürich in der Schweiz, der für das Projekt SUMOFLU (Interplay between influenza viruses and host SUMO pathways) ein Stipendium vom Europäischen Forschungsrat (ERC) erhalten hat. „Können wir zum Beispiel neue Möglichkeiten schaffen, um diese Form von Immunität zu stimulieren und damit die Immunantworten und die molekulare Abwehr von Infektionen zu stärken? Auf diese Weise könnten wir unsere körpereigene Abwehr unterstützen.“

Die virale Herausforderung

Saisonale Influenzaviren können bei Menschen Atemwegserkrankungen verursachen, die durch Symptome wie Fieber, trockenen Husten, Kopfschmerzen und Muskelschmerzen gekennzeichnet sind. Die Erkrankung verläuft üblicherweise mild und verschwindet wieder von selbst, manchmal sind jedoch schwerere Verläufe zu verzeichnen, die unter Umständen zum Tod führen können. Das gilt besonders für Hochrisikogruppen. Laut der WHO stehen saisonale Influenza-Epidemien weltweit jedes Jahr mit 3 bis 5 Mio. schweren Fällen in Verbindung. „Gegen saisonale Influenzaviren gibt es sehr gute Impfstoffe. Da sich das Virus jedoch geringfügig verändert, müssen sie alle paar Jahre erneuert werden“, sagt Hale. „Diese Änderungen werden mit der Zeit mehr, wodurch unsere aktuellen Impfstoffe an Wirksamkeit verlieren. Auch das Auftreten neuer Pandemiestämme, gegen die wir weder einen Impfstoff haben noch eine Grundimmunität besitzen, ähnlich wie bei SARS-CoV-2 (dem Virus, das COVID-19 verursacht), bereitet uns Sorgen. Antivirale Wirkstoffe sind daher ein wichtiges primäres Verteidigungsmittel. Wir müssen jedoch herausfinden, wie man die Chance begrenzen kann, dass das Virus mutiert und resistent gegen die Virostatika wird.“

Die Immunantworten stimulieren

Das Projekt SUMOFLU wollte sich dieser Herausforderung stellen und neue antivirale Wirkstoffe entwickeln, die nicht direkt auf das Virus, sondern eher auf einige Teile der Wirtszelle abzielen, die das Virus infiziert. „Wenn die Wirtszelle direkt anvisiert wird, kann das Virus unserer Meinung nach nicht so leicht resistent werden“, erklärt Hale. „Neue Virostatika, die eher auf die Wirtszelle als auf das Virus abzielen, haben noch einen anderen Vorteil: Die Wahrscheinlichkeit, dass sie auch gegen andere Viren wirken (sogenannte Breitband-Virostatika), ist unter Umständen höher. Das schließt auch neu aufkommende Viren wie SARS-CoV-2 ein.“ Das Projektteam konzentriert sich vor allem auf ein Wirtsprotein namens „SUMO“, das als wichtiger Regulationsschalter agiert, um die Funktionen anderer Proteine in der Zelle zu verändern. „Wir stellten fest, dass Hunderte zelluläre Proteine bei einer Infektion mit dem Influenzavirus durch SUMO neu verkabelt werden“, betont Hale. „Viele dieser Proteine wurden zuvor noch nicht in die Virusbiologie einbezogen. Einige sind unseren Erkenntnissen zufolge sehr wichtig, damit das Virus effizient replizieren kann. In der Zukunft möchten wir herausfinden, ob sich die Inhibitoren dieser zellulären Proteine als gute Wirkstoffkandidaten eignen könnten.“ Eines der interessantesten Ergebnisse war ein SUMO-Schalter in einem Wirtsprotein namens TRIM28. Es scheint, als würde er die Immunantwort bei einer Infektion stimulieren, wodurch sich die Zelle vor einer Virusreplikation schützen kann. „Das war völlig unerwartet und zeigte, dass einige SUMO-Schalter wichtig für die Immunität gegen Viren waren“, fügt Hale hinzu. Nach der bahnbrechenden Entdeckung möchte Hale die genauen molekularen Mechanismen besser verstehen, die zum Auslösen der entsprechenden SUMO-Schalter benötigt werden. Dadurch erhält die Forschung einen Anhaltspunkt über die Arten von chemischen Verbindungen oder potenziellen Wirkstoffen, die für die gleiche Aufgabe entwickelt werden könnten. „Wir müssen auch die anderen Folgen verstehen, die mit dem Umlegen der SUMO-Schalter einhergehen. Außerdem müssen wir herausfinden, ob es Nebenwirkungen gibt, von denen wir noch nichts wissen – wir möchten uns gar nicht erst mit der Manipulation dieser Zellsysteme befassen, wenn unerwünschte Nebenwirkungen auftreten“, so Hale abschließend.

Schlüsselbegriffe

SUMOFLU, Influenza, viral, Pandemie, Zelle, zellulär, COVID-19, Infektion, Immunität, antiviral, SUMO

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