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Mechanobiology of nuclear import of transcription factors modeled within a bioengineered stem cell niche.

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Eine neuartige, durch Mikroengineering hergestellte Stammzellnische

Bald werden wir Erkrankungen nicht mehr nur mit Tabletten, sondern auch mit Stammzellentherapie heilen können. Die Differenzierung von Stammzellen verstehen und steuern zu können, ist äußerst wichtig. Dies erfordert innovative Instrumente wie die synthetische Nische (Substrat), die während der Laufzeit des Projekts NICHOID entwickelt wurde.

Grundlagenforschung
Gesundheit

Ziel der regenerativen Medizin ist es, die biologische Funktion von geschädigtem Gewebe und geschädigten Organen zu reparieren und wiederherzustellen. Dabei werden häufig Stammzellen eingesetzt, z. B. bei der Knorpelreparatur oder der Wundheilung. Dies erfordert jedoch die Entwicklung eines Kultursubstrats, das die ursprüngliche Umgebung der Stammzellen nachbildet und deren Wachstum und Differenzierung unterstützen kann.

Polymerisation eines innovativen Stammzellsubstrats

Polymergerüste sind Strukturen, die aus künstlichen Polymermaterialien wie Poly-L-Milchsäure oder Poly-Glycolsäure hergestellt werden. Sie kommen als künstliche 3D-Umgebungen vor und können, gemeinsam mit Fütterzellen oder anderen biologischen Verbindungen, die zur Erhaltung des Phänotyps der Stammzellen eingesetzt werden, das Zellwachstum und die Fortpflanzung der Zellen beeinflussen. Um die Sicherheitsbedenken auszuräumen, die mit dem Einsatz solcher Zusätze und Fütterzellen einhergehen, entwickelte das Projekt NICHOID, das vom Europäischen Forschungsrat (ERC) der EU finanziert wird, ein Polymergerüst mit einer Netzarchitektur. Es wurde mithilfe einer Mikrofertigungstechnik, der sogenannten Zwei-Photonen-Laser-Polymerisation, erstellt. „Unser Ansatz ergab die Entwicklung des nutzungsfreundlichen und sicheren Substrats, das wir Nichoid nennen“, erläutert Hauptforscherin Manuela Teresa Raimondi von der Polytechnischen Universität Mailand in Italien. Das Nichoid wurde an mesenchymalen Stammzellen getestet, die für ihre regenerative Fähigkeit bei Anwendungen in der orthopädischen, plastischen und rekonstruktiven Chirurgie sowie für ihr immunsuppressives Potenzial bei Organtransplantationen bekannt sind. Außerdem sind sie empfindlich für mechanische Stimuli aus der Mikroumgebung. Vermutlich bestimmen mechanische Signale, die zwischen den Zellen übermittelt werden, das Zellschicksal, da sie die Form des Zellkerns und somit den Import und Export der Transkriptionsfaktoren ändern, die für die Steuerung der Genexpression von zentraler Bedeutung sind. „Das Nichoid verhindert im Grunde die Ausbreitung der Zellen während der Fortpflanzung, indem es die Zellen mechanisch auf das Netz beschränkt. So wird dieser Hauptauslöser der Differenzierung vermieden“, so Raimondi. Mit kollegialer Unterstützung der beteiligten Polytechnischen Universität Mailand und des Nationalen Forschungsrats Italiens beobachteten die Forschenden eine rundliche Kernkonfiguration bei den mesenchymalen Stammzellen, die am mikroskopischen Nichoid-Netz aufgehalten wurden, während bei Zellen, die an einem flachen, das Netz umgebende Substrat angeheftet waren, eine Ausbreitungskonfiguration erkannt wurde. Die letztere Morphologie fiel mit einer Steigerung der Durchlässigkeit des Zellkerns und des Flusses der Signalmoleküle, welche die Zelldifferenzierung einleiten, zusammen. Die Beobachtung, dass der Import der Transkriptionsfaktoren in den Zellkern, welche die Zelldifferenzierung aktivieren, bei Stammzellen von Kernmembrandehnungen gesteuert wird, wurde auch durch eine rechnergestützte Vorhersage des nuklearen Importflusses als einer Funktion der Zellmorphologie untermauert. Die geometrische Steuerung der Stammzellfähigkeit öffnet einen Weg zur Umprogrammierung der Fähigkeit von Stammzellen, mehrere (Multipotenz) oder sogar alle (Pluripotenz) Zelltypen in einer Kultur zu erzeugen, ohne dass dafür chemische Substanzen oder genetische Modifikationen notwendig wären.

Zukunftsaussichten für das Nichoid-Substrat

Die Ergebnisse des ERC-Projekts NICHOID bilden einen wesentlichen Kern neuen Grundlagenwissens über die Erstellung von Stammzellenfunktionen in einer Kultur. „Der ERC war so vorausschauend, dass er mir schon während der Laufzeit des NICHOID-Projekts zwei weitere Projekte für den Konzeptnachweis finanzierte, um den Technologietransfer all meiner Erfindungen zu fördern“, berichtet Raimondi. Das vom ERC finanzierte und dem Konzeptnachweis dienende Proof-of-Concept-Projekt MOAB ermöglicht es den Forschenden, ihre Innovation Nichoid in bestehende miniaturisierte, optisch zugängliche Bioreaktoren zu integrieren. Ziel ist es, das Nichoid-Substrat auf einer Plattform für die Wirkstoffforschung auszuwerten, um Wirkstoffe an dreidimensionalen Gewebeäquivalenten und Organoiden zu testen. Die Kommerzialisierung des Geräts wird im Spin-off-Unternehmen MOAB Srl der Polytechnischen Universität Mailand stattfinden, das dank der Finanzmittel des ERC entwickelt werden konnte. Vor dem Hintergrund der COVID-19-Pandemie plant Raimondi, das Nichoid-Substrat für die Erweiterung von mesenchymalen Stammzellen zur Heilung von COVID-19 weiterzuentwickeln. Dies baut auf einer neuen Behandlungsstrategie auf, die in China und den Vereinigten Staaten bereits in klinischen Studien getestet wird. Außerdem wird sie die fortgeschrittenen Forschungsinstrumente, die im NICHOID-Projekt entwickelt wurden, nutzen, um die präklinischen Studien zu beschleunigen, die notwendig sind, um neue antivirale Therapien und Impfstoffe in die klinische Praxis zu bringen.

Schlüsselbegriffe

NICHOID, Stammzelle, Zelldifferenzierung, Polymergerüst, Stammzellnische, regenerative Medizin, Zwei-Photonen-Polymerisation, Wirkstoffentwicklung

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