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New generation of carbohydrate-based vaccines via rational understanding of their immunological mechanism

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Una nueva plataforma para el diseño de vacunas eficaces contra bacterias

La vacunación ha tenido un impacto tremendo en la salud mundial, al prevenir con éxito, o incluso al erradicar, enfermedades infecciosas devastadoras. El proyecto NEWCARBOVAX ha generado un nuevo método para el diseño racional de vacunas altamente inmunógenas que provoquen una respuesta inmunitaria potente.

Salud

Las vacunas de glicoconjugados consisten en un antígeno polisacárido (glúcido) unido por enlace covalente a una proteína portadora. Durante los últimos treinta años, la investigación ha demostrado que las vacunas de glicoconjugados son las más seguras y efectivas puesto que ofrecen una producción duradera de anticuerpos incluso en niños menores de dos años. Esto sucede porque la proteína portadora es presentada y reconocida por los linfocitos T que de otro modo no reaccionarían con los antígenos polisacáridos independientes de los linfocitos T.

Optimización de la producción de vacunas glicoconjugadas

En la mayoría de los casos, los procesos de conjugación de vacunas se han establecido empíricamente, lo que ha conducido a una presentación del antígeno deficiente y una menor eficacia de la vacuna. Para hacer frente a este problema, el proyecto NEWCARBOVAX desarrolló una plataforma de vacunas para la síntesis de la nueva generación de vacunas glicoconjugadas. La investigación se llevó a cabo con el apoyo del programa Marie Skłodowska-Curie (MSC) y se basa en los hallazgos del laboratorio del catedrático Kasper en la Escuela de Medicina de Harvard sobre el mecanismo de la inmunidad generada por vacunas. Según estos hallazgos, la presentación de glúcidos a los linfocitos T por las células presentadoras de antígenos (CPA) puede mejorar enormemente la respuesta de los anticuerpos. Para lograrlo, el glúcido debe fijarse a los péptidos que anclan el conjugado mediante moléculas CPH de clase II, haciendo que la vacuna sea hasta cien veces más inmunógena. «Nuestro objetivo, basado en esta mejor comprensión de los mecanismos inmunológicos básicos, era desarrollar una nueva plataforma traslacional para vacunas basadas en glúcidos optimizadas y rentables», destaca Giuseppe Stefanetti, investigador beneficiario de una beca MSC. Los científicos utilizaron el polisacárido capsular del estreptococo del grupo B de tipo III como modelo y probaron diferentes longitudes de cadena de sacáridos, diferentes portadores de péptidos y sitios de conjugación. También evaluaron estrategias químicas innovadoras para fijar los polisacáridos a los péptidos y probaron la inmunogenia de las estructuras generadas en modelos animales. Los resultados mostraron que el sitio de conjugación del péptido portador al glúcido afecta significativamente a la concentración de anticuerpos, o título, inducida por la vacuna conjugada, así como a la protección conferida a una provocación bacteriana posterior.

Diseño de nuevas vacunas

Con la nueva plataforma NEWCARBOVAX, los científicos desarrollaron una vacuna glicoconjugada capaz de proteger, por primera vez, frente a la provocación intranasal con «Francisella tularensis», una de las bacterias más patógenas. Los investigadores acoplaron el polisacárido O de la bacteria con un péptido optimizado y observaron una protección significativa. Curiosamente, la nueva generación de vacunas indujo títulos bajos de anticuerpos altamente eficaces. Esto se atribuyó a los diferentes mecanismos de presentación a los linfocitos T, la cual depende de la estructura del polisacárido utilizado.

Ventajas y perspectivas de cara al futuro de la plataforma de vacunas NEWCARBOVAX

Además de la mejora de la eficacia, las vacunas recién diseñadas indujeron protección contra patógenos bacterianos intracelulares, una clase de microbios que tradicionalmente son difíciles de tratar con vacunas glicoconjugadas estándar. «Es más, la nueva metodología de NEWCARBOVAX genera un producto farmacéutico bien caracterizado, lo que facilita la investigación de la relación entre estructura y actividad», recalca Luigi Lay, beneficiario del proyecto. Los resultados del proyecto sentarán las bases para el diseño racional de una nueva generación de vacunas frente a prácticamente cualquier especie bacteriana. Además, la inducción de anticuerpos de alta afinidad puede suponer el futuro del tratamiento de enfermedades infecciosas emergentes y la plataforma NEWCARBOVAX podría ser el punto de entrada para generarlas. «Es necesario investigar más la interacción entre los anticuerpos altamente funcionales y el antígeno específico para desarrollar vacunas altamente eficaces», concluye Stefanetti.

Palabras clave

NEWCARBOVAX, vacuna glicoconjugada, polisacárido, péptido

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