Neuartige Plattform für das Design wirksamer Impfstoffe gegen Bakterien
Glykokonjugatimpfstoffe bestehen aus einem Polysaccharid-Antigen (Kohlenhydratbaustein), das kovalent mit einem Trägerprotein verknüpft ist. Die Forschung der letzten 30 Jahre hat bewiesen, dass Glykokonjugatimpfstoffe die sichersten und wirksamsten sind, da sie sogar bei Kindern unter zwei Jahren eine dauerhafte Antikörperproduktion bewirken können. Das geschieht, da das Trägerprotein den T-Zellen präsentiert und von diesen erkannt wird, die andernfalls nicht auf die T-Zell-unabhängigen Polysaccharid-Antigene reagieren würden.
Optimierte Produktion von Glykokonjugatimpfstoffen
In den meisten Fällen sind Prozesse zur Herstellung konjugierter Impfstoffe auf empirische Weise abgestimmt worden, was eine ineffiziente Antigenpräsentation und geringere Impfstoffwirksamkeit zur Folge hatte. Zur Lösung dieses Problems wurde im Rahmen des Projekts NEWCARBOVAX eine Impfstoffplattform zur Synthese der nächsten Generation von Glykokonjugatimpfstoffen entwickelt. Die Forschung wurde im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen unterstützt und beruhte auf Erkenntnissen des Labors von Professor Kasper an der Harvard Medical School über den Mechanismus der durch Impfstoffe erzeugten Immunität. Diesen Erkenntnissen zufolge kann die Präsentation von Kohlenhydraten gegenüber T-Zellen durch Antigen-präsentierende Zellen die Antikörperreaktion kräftig verstärken. Dazu muss das Kohlenhydrat an Peptide gebunden werden, die das Konjugat über MHC-Klasse-II-Moleküle verankern, wodurch der Impfstoff um bis zu einhundertmal immunogener wird. „Auf Basis dieses verbesserten Wissens über grundlegende immunologische Mechanismen bestand unser Ziel darin, eine neue Translationsplattform für optimierte und kostengünstige Impfstoffe auf Kohlenhydratbasis zu entwickeln“, erläutert Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiat Giuseppe Stefanetti. Das Forschungsteam nutzte das Kapselpolysaccharid von Streptokokken Typ III der Gruppe B als Modell und erprobten verschiedene Saccharidkettenlängen, unterschiedliche Peptidträger und Konjugationsstellen. Es bewertete außerdem innovative chemische Strategien zur Anheftung der Polysaccharide an die Peptide und testete die Immunogenität der erzeugten Konstrukte anhand von Tiermodellen. Den Ergebnissen zufolge beeinflusste die Konjugationsstelle des Peptidträgers an das Kohlenhydrat die durch den Konjugatimpfstoff induzierte Antikörperkonzentration bzw. den Titer sowie den verliehenen Schutz vor einem späteren bakteriellen Angriff auf signifikante Weise.
Neue Impfstoffe in der Entwicklung
Das Wissenschaftsteam entwickelte mithilfe der NEWCARBOVAX-Plattform einen Glykokonjugatimpfstoff, der erstmalig vor der intranasalen Herausforderung durch Francisella tularensis, einem der pathogensten Bakterien überhaupt, schützen kann. Die Forschungsgruppe koppelte das O-Polysaccharid der Bakterien an ein optimiertes Peptid und konnte einen signifikanten Schutz beobachten. Interessanterweise induzierten die Impfstoffe der neuen Generation niedrige Titer hochwirksamer Antikörper. Zugeschrieben wurde dies den unterschiedlichen Mechanismen der Präsentation gegenüber den T-Zellen, die von der Struktur des eingesetzten Polysaccharids abhängt.
Vorteile und Zukunftsperspektiven der NEWCARBOVAX-Impfstoffplattform
Neben der verbesserten Wirksamkeit bewirken die neu entwickelten Impfstoffe einen Schutz vor intrazellulären bakteriellen Krankheitserregern. Diese Klasse von Mikroben ist mit üblichen Glykokonjugatimpfstoffen traditionell schwer zu behandeln. „Zudem erzeugt die NEWCARBOVAX-Methodik ein gut beschriebenes pharmazeutisches Erzeugnis, wodurch die Erforschung der Struktur-Wirkungs-Beziehung erleichtert wird“, betont der Projektbegünstigte Luigi Lay. Die Projektergebnisse werden die Grundlage für das rationale Design einer neuen Generation von Impfstoffen gegen so gut wie alle Bakterienarten bilden. Überdies könnte die Induktion hochaffiner Antikörper die Zukunft der Behandlung neuartiger Infektionskrankheiten sein, und die NEWCARBOVAX-Plattform könnte der Ausgangspunkt für deren Entwicklung sein. „Die Interaktion zwischen hochfunktionalen Antikörpern und dem Zielantigen muss weiter erforscht werden, um hochwirksame Impfstoffe zu erhalten“, betont Stefanetti abschließend.
Schlüsselbegriffe
NEWCARBOVAX, Glykokonjugatimpfstoff, Polysaccharid, Peptid
