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Estudio de la maquinaria molecular de los canales iónicos de las células renales

El cuerpo humano contiene miles de millones de canales iónicos que, en esencia, son proteínas con un poro que permite que señales relevantes puedan atravesar las membranas. Una investigación financiada con fondos europeos dilucidó recientemente la estructura del canal iónico TRPV5, lo que allanó el camino para comprender mejor nuevos fármacos dirigidos y, sobre todo, las nefropatías.

Investigación fundamental

El TRPV5 (receptor de potencial transitorio de tipo vaniloide), descubierto por el Departamento de Fisiología de la Universidad de Radboud en 1999, es un canal iónico que permite el paso del calcio, un mineral que, entre otras funciones, es esencial tanto para la salud de huesos y dientes como para prevenir la osteoporosis. Sin embargo, se desconocía la manera exacta en la que funciona este canal de calcio, es decir, cómo funciona la maquinaria molecular que garantiza que se abra y se cierre este canal iónico. «Nuestro objetivo principal era proporcionar información molecular precisa sobre el canal de calcio TRPV5», comenta Jenny van der Wijst, coordinadora del proyecto CRYO-EM TRPV5, que se llevó a cabo en la Universidad Radboud de Nimega (SKU, por sus siglas en neerlandés).

Creación de un mapa de proteínas en 3D

«Hasta hace poco, era muy difícil visualizar la estructura atómica de proteínas de membrana grandes como el TRPV5. Así que recurrimos al microscopio crioelectrónico, o crio-ME, una técnica revolucionaria galardonada con el Premio Nobel en 2017», explica van der Wijst. El proyecto CRYO-EM TRPV5, financiado con fondos europeos, utilizó la proteína TRPV5 purificada de células de mamíferos y reconstituida en nanodiscos, que son pequeñas bicapas lipídicas en forma de disco rodeadas por una proteína de andamiaje de membrana. Grandes cantidades de estas proteínas fueron puestas en agua, donde podían moverse libremente. Van der Wijst trabajó en estrecha colaboración con Yifan Cheng, de la Universidad de California, cuya experiencia en biología estructural encajaba con los conocimientos biofísicos de van der Wijst sobre el funcionamiento de los canales iónicos. «Congelamos las muestras y, utilizando este microscopio de última generación, tomamos fotos 2D de las proteínas desde todos los ángulos posibles. A partir de miles de imágenes 2D, creamos una imagen 3D del TRPV5 con un “software” especializado en quimeras para la visualización interactiva y el análisis de estructuras moleculares», comenta van der Wijst, que contó con el respaldo del programa de Acciones Marie Skłodowska-Curie.

Fármacos a la vista

«Creamos varias estructuras de alta resolución del TRPV5, que podrían mejorar la comprensión de la fisiopatología —es decir, de los efectos de una enfermedad en la función corporal— de diversas enfermedades humanas», añade van der Wijst. Este análisis estructural exhaustivo puede revelar cómo una mutación genética deriva en una función alterada: «En concreto para el TRPV5, conocemos diferentes variantes genéticas que están relacionadas con la nefrolitiasis». El conocimiento obtenido de las estructuras de alta resolución podría, en último término, favorecer los programas de desarrollo de fármacos, ya que pueden proporcionar información sobre la función de los compuestos farmacológicos. Van der Wijst añade que los canales TRP están relacionados con diferentes procesos patológicos que afectan a los riñones y los intestinos. «Por lo tanto, es fundamental comprender a fondo cómo afectan los componentes moleculares, por ejemplo sustancias y lípidos naturales o sintéticas, a los canales iónicos». Aunque el proyecto ha finalizado, este ha derivado en una nueva investigación financiada por la Organización Neerlandesa para la Investigación Científica. «Además de tener una mejor idea de la estructura del canal iónico, también visualizamos su bloqueo por una proteína asociada llamada calmodulina». «Desconocemos como la calmodulina regula el flujo de calcio a través del TRPV5, aunque observamos que cierra el canal como un corcho en una botella de vino», concluye van der Wijst. El siguiente paso es proporcionar nueva información sobre este mecanismo de activación y desactivación del canal del TRPV5.

Palabras clave

CRYO-EM TRPV5, calcio, calmodulina, microscopio crioelectrónico, canales iónicos, riñón, proteínas de membrana, nanodiscos, fisiopatología, TRPV5

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