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Deciphering and reversing the consequences of mitochondrial DNA damage

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Prévoir la santé en fonction de la valeur sélective de l’ADN des mitochondries

Les dommages subis par l’ADN des mitochondries ont de graves conséquences pour la santé humaine. Le projet RevMito a identifié les voies nutritionnelles qui influencent ce processus et a développé un indicateur de résultats probables pour la santé basé sur l’apprentissage automatique.

Santé

Le génome mitochondrial (ADNmt) code des protéines importantes pour la conversion efficace des aliments en énergie, contribuant à alimenter les cellules. Au moins une personne sur 5 000 naît avec des mutations de l’ADNmt qui conduisent à une maladie métabolique. Si l’ADNmt est endommagé, cela entraîne souvent des problèmes bioénergétiques, affectant potentiellement l’entretien des cellules et des tissus. On sait en outre que les mutations de l’ADNmt s’accumulent avec l’âge dans plusieurs organes. Le projet RevMito, soutenu par l’UE, a été mis en place pour découvrir comment les cliniciens pourraient améliorer la santé des cellules dont l’ADNmt est endommagé. «Ce projet du Conseil européen de la recherche nous a permis, à l’aide d’approches microbiologiques, de passer de la compréhension des dommages de l’ADNmt à une bioinformatique pionnière. Celle-ci peut aider les cliniciens à déterminer si un patient souffre d’une maladie métabolique», déclare Cory Dunn, coordinateur du projet. Les travaux de l’équipe sur la prédiction informatique de la pathogénicité des variantes de l’ADNmt font l’objet d’un examen par des pairs, avant publication, tandis que la licence de la technologie elle-même a été accordée à l’université d’Helsinki, l’hôte du projet.

De la levure aux colibris, en passant par le diagnostic des patients

Le projet est parti du principe que, étant donné que l’ADNmt est un centre d’activités métaboliques cellulaires, l’état nutritionnel des cellules contrôlerait probablement le résultat des dommages à l’ADNmt. L’équipe a utilisé des champignons dans un certain nombre de ses expériences, car comme l’explique Cory Dunn: «Nous partageons de nombreuses protéines et voies avec la levure, donc ce que nous apprenons en utilisant cette approche est souvent applicable à la santé humaine.» De plus, les cellules de Saccharomyces cerevisiae (l’espèce de levure utilisée) se divisent rapidement en laboratoire, offrant ainsi des résultats rapides. RevMito a supprimé des gènes de levure sélectionnés, puis les a testés dans différentes conditions pour révéler lequel pourrait favoriser ou inhiber la survie des cellules dépourvues d’ADNmt. L’équipe a également testé les profils génétiques des cellules de la levure en utilisant la transcriptomique. Ses conclusions ont soutenu l’idée que la quantité de glucose présente influence le résultat des dommages à l’ADNmt. Ensuite, pour mieux comprendre les conséquences de la variation de l’ADNmt, l’équipe s’est intéressée aux colibris, car ils brûlent davantage d’énergie en vol, pour leur taille et leur poids, que tout autre oiseau ou mammifère. RevMito a développé et appliqué des méthodes basées sur des logiciels pour trouver les modifications d’ADNmt qui peuvent être reliées à la puissance aérobie des colibris. L’équipe a ensuite collaboré avec un biologiste structurel pour mieux comprendre leur potentiel impact sur la bioénergie des colibris.

Vers des diagnostics de pointe

L’un des défis auxquels sont confrontés les chercheurs réside dans le fait que de nombreuses personnes portent systématiquement des variantes d’ADNmt inhabituelles qui peuvent ou non être liées à la maladie, et les propriétés génétiques des génomes mitochondriaux compliquent le travail des cliniciens consistant à relier le génotype aux symptômes. En s’appuyant sur les approches informatiques développées au cours de son étude sur les colibris, RevMito a mis au point un classificateur basé sur le langage machine qui pourrait aider les cliniciens à décider quelles variantes de l’ADNmt provoquent une maladie métabolique. «La prédiction de la pathogénicité des variantes génétiques courantes est un aspect clé de la médecine génomique. La poursuite du développement de nos conclusions est essentielle pour tirer parti des nouvelles méthodes de diagnostic», déclare Cory Dunn. La maladie mitochondriale restant difficile à diagnostiquer et à traiter, le laboratoire RevMito continue de mener des études fondamentales sur la manière dont les mutations de l’ADNmt peuvent être classées et dont le résultat cellulaire des dommages à l’ADNmt peut être modifié.

Mots‑clés

RevMito, mitochondries, génome mitochondrial, maladie, colibri, levure, gène, mutations, métabolique, cellule, ADNmt, bioénergétique

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