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Integrated drug discovery approach to generate brain-penetrant inhibitors of glioblastoma cell proliferation

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Un modèle de cellule 3D contribue à l’identification de médicaments candidats pour traiter le cancer du cerveau

Les médicaments traitant le cancer du cerveau doivent notamment surmonter la barrière hémato-encéphalique qui filtre les toxines, pour garder la zone propre. BRAINHIB a utilisé un processus de sélection itératif pour créer une bibliothèque de médicaments candidats potentiels, créant également des modèles de cellule 3D pour de futurs essais.

Santé

Le glioblastome multiforme, ou gliome, est le plus agressif des cancers qui commencent dans le cerveau. Comme avec de nombreux autres types de cancer, cela commence par des mutations d’ADN dans une cellule, entraînant des divisions de cellules de manière incontrôlable et une invasion des tissus environnants. Cela touche environ 4-5 adultes sur 100 000 par an en Europe, ce qui représente le cancer du système nerveux central le plus courant. Sans traitement, la durée de vie moyenne après le diagnostic est de seulement 3 mois. Avec l’aide du programme d’actions Marie Skłodowska-Curie, le projet BRAINHIB a recherché de nouveaux médicaments pour lutter contre le gliome, en particulier ceux capables de pénétrer la barrière hémato-encéphalique. L’équipe, qui travaille à l’Université d’Édimbourg, l’institution d’accueil, a testé de nouveaux composés moléculaires comme médicaments candidats potentiels. Ils ont également amélioré les modèles actuels pour étudier la maladie, en intégrant les cellules extraites de patients subissant une chirurgie. Les travaux ont abouti à la création d’une importante bibliothèque de molécules prometteuses comme remèdes pour le gliome et d’autres maladies. En outre, des modèles cellulaires 3D dérivés de patients qui imitent la maladie avec plus de précision ont été développés. «Disposer des outils pour vérifier le potentiel des molécules à un stade précoce pourrait accélérer la découverte de nouveaux médicaments pouvant faire l’objet d’un brevet», explique Teresa Valero, chercheuse titulaire d’une bourse Marie Skłodowska-Curie.

Molécules et modèles

Une fois que les éléments constitutifs chimiques ont été assemblés pour créer des molécules potentiellement utiles pour les médicaments candidats, ils ont été ajoutés au milieu de culture des cellules de gliomes. Après 5 jours, l’équipe a mesuré la croissance des cellules de gliomes, les comparant avec les cultures cellulaires sans ces molécules. Les molécules ont également été testées sur des cellules saines de la barrière hémato-encéphalique, afin d’exclure tout effet toxique. Les molécules qui présentaient des propriétés anti-cancéreuses et sûres, ont été identifiées comme des candidats médicaments potentiels. «Ce cycle itératif se termine lorsqu’un ou plusieurs médicaments arrête efficacement le développement des cellules de gliomes sans toucher les cellules normales. Les meilleurs candidats inhibiteurs ont alors été étudiés, afin d’identifier leur manière de travailler», explique Teresa Valero. Les médicaments considérés comme intéressants doivent arrêter le développement d’une ou plusieurs protéines dans les cellules cancéreuses. L’équipe a utilisé des techniques protéomiques pour identifier ces protéines cibles, les cibles oncologiques, et mieux comprendre le fonctionnement de la structure et de l’activité des médicaments. Des techniques protéomiques ont également été utilisées pour aider à prédire les effets secondaires, étant donné qu’ils sont généralement dus à un mauvais ciblage des protéines. L’équipe a découvert que leurs molécules les plus prometteuses visaient toutes les deux mêmes cibles oncologiques pour arrêter le développement des cellules de gliomes. Comme l’étape suivante du développement de médicament impliquait la prévision de la manière dont les médicaments se comporteraient dans le corps humain, l’équipe a mis au point un modèle cellulaire 3D. Celui-ci a été basé sur des cellules dérivées de patients fournies par le Centre de ressources génétiques cellulaires sur le gliome de l’Université d’Édimbourg. «En imitant avec une plus grande précision ce qui se passe dans le corps des patients, ces cultures 3D peuvent prédire plus efficacement l’efficacité des médicaments proposés», explique Teresa Valero.

Un besoin médical non satisfait

Le meilleur traitement actuel pour le gliome implique l’ablation chirurgicale des tumeurs, suivie par une combinaison de radiothérapie et de chimiothérapie, utilisant le médicament témozolomide. Même avec le meilleur traitement disponible, la durée de survie moyenne est de 10 à 15 mois. «La découverte de ces nouveaux médicaments, avec notre nouveau modèle de recherche 3D, ouvre de nouvelles perspectives pour le traitement de ce besoin médical non satisfait», explique Teresa Valero. Les résultats du projet BRAINHIB ont inspiré un projet plus important à l’Université d’Édimbourg pour la synthétisation et le test de molécules chimiques originales prometteuses dans ces nouveaux modèles 3D.

Mots‑clés

BRAINHIB, cancer, glioblastome multiforme, gliome, cerveau, ADN, cellule, médicaments, modèle cellulaire 3D, composés moléculaires, cibles oncologiques

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