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Identification and characterization of sites of lipid droplet biogenesis in the ER

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La inesperadamente compleja cuestión de ganar y perder grasa

Una investigación de la Unión Europea investiga la obesidad a partir de sus componentes moleculares iniciales. Los cuerpos lipídicos (LD, por sus siglas en inglés), cuerpos celulares dedicados al almacenamiento de grasa, necesitan proteínas para formarse. ¿Pero cuáles y en qué circunstancias?

Salud

Comprender la formación de los LD es fundamental para desvelar la fisiopatología de la obesidad y sus enfermedades asociadas, como la diabetes de tipo 2, la aterosclerosis y la esteatosis hepática. La biogénesis de los LD se produce en el laberinto de membranas del citoplasma conocido como retículo endoplasmático (RE). En la ilustración anterior, puede observar los LD de color amarillo intenso en células de levadura. Sin embargo, los factores que determinan los sitios del RE donde se produce la biogénesis de los LD siguen siendo un misterio. Respaldado por el programa Marie Skłodowska-Curie, «el objetivo principal del proyecto LD_Biogenesis era identificar y caracterizar los sitios de la biogénesis de los LD en el RE», explica el becario de investigación Vineet Choudhary.

Las proteínas colaboran con los factores de la biogénesis

Los resultados de la investigación demostraron que los LD no se forman de manera espontánea en ubicaciones aleatorias dentro del RE, sino que se originan en sitios discretos y predefinidos del RE. Marcados por la proteína seipina, colaboran con varios factores de la biogénesis de los LD para establecer la formación de los cuerpos. Lo interesante es que la seipina es una proteína no enzimática que participa en la lipodistrofia, un grupo de condiciones patológicas que se caracterizan por una pérdida selectiva de tejido adiposo. «La proteína seipina desempeña un papel decisivo en el inicio de la biogénesis de los LD y su carencia provoca que los LD se formen en sitios ectópicos», afirma Choudhary. Los resultados de la investigación se han publicado en la revista «Journal of Cell Biology». Los investigadores utilizaron levadura de panadería («Saccharomyces cerevisiae») específicamente modificada para mostrar los sitios del RE donde se forman los LD y un nuevo sensor que brilla al encontrar un sitio de acumulación de triglicéridos (TG). Gracias a la fluorescencia y la microscopía de electrones, los investigadores mapearon los subdominios relevantes. Mediante la desactivación genética de los factores de biogénesis de los LD, los investigadores pudieron demostrar que la seipina junto con la proteína Nem1 son necesarias para crear sitios de biogénesis de LD funcionales. Los sitios de seipina-Nem1 se asocian con otros factores de la biogénesis de los LD, incluida la Pex30, una proteína que forma la membrana, para facilitar el nacimiento y el crecimiento de los LD. Choudhary ofrece más detalles sobre el papel potencial de la seipina. «Demostramos que, en ausencia de seipina, los TG se sintetizan en ubicaciones aleatorias dentro del RE, lo que da como resultado la formación de LD inadecuados en lugares equivocados». La manera en que se manifiesta esta biogénesis irregular de los LD en la lipodistrofia es una cuestión interesante que requiere más investigación.

Desafíos y algunos resultados sorprendentes

«Tuvimos que optimizar varios parámetros para lograr que la técnica de microscopía de electrones y de luz correlativa funcionara», explica Choudhary. «Del mismo modo, tuvimos que optimizar la expresión y purificación de suficiente TG sintasa, sLro1, para realizar ensayos de unión de lípidos “in vitro”». Uno de los desconcertantes hallazgos de este estudio es la localización tanto de seipina como de Nem1 en sitios discretos del RE, incluso en ausencia de LD. Será interesante descubrir qué rige su localización conjunta en estos subdominios del RE. «Queda por determinar si está mediada por señales proteicas o lipídicas, o una combinación de ambas. Obtener más información sobre cómo se forman estos subdominios del RE allanará el camino para descifrar el mecanismo de la biogénesis de los LD», afirma Choudhary con entusiasmo al hablar de sus planes de investigación futuros.

Palabras clave

LD_Biogenesis, LD, RE, seipina, obesidad, cuerpo lipídico, retículo endoplasmático

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20 Septiembre 2021