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La question étonnamment complexe de la prise et de la perte de poids

Une recherche de l’UE étudie l’obésité commençant à partir des premiers blocs moléculaires. Les gouttelettes lipidiques (GL), des corps cellulaires consacrés au stockage des graisses, ont besoin des protéines pour se former, mais desquelles ont‑elles besoin et dans quelles circonstances?

Santé

La compréhension de la formation des GL est essentielle pour dévoiler la physiopathologie de l’obésité et de ses maladies associées, comme le diabète de type 2, l’athérosclérose et la stéatose hépatique non alcoolique. La biogenèse des GL survient dans le labyrinthe des membranes du cytoplasme, appelé réticulum endoplasmique (RE). Voir les GL jaunes brillantes des cellules de levure de l’illustration ci‑dessus. Les sites du RE de la biogenèse des GL restent encore à déterminer. Soutenu par le programme Marie Skłodowska-Curie, «le principal objectif du projet LD_Biogenesis consistait à identifier et caractériser les sites de biogenèse des GL dans le RE», explique Vineet Choudhary, titulaire d’une bourse de recherche.

Les protéines collaborent avec les facteurs de biogenèse

Les résultats de la recherche ont démontré que les GL ne se forment pas de manière spontanée dans des zones aléatoires du RE mais qu’elles prennent naissance dans des sites du RE prédéfinis et distincts. Marquées par la protéine seipine, elles collaborent avec plusieurs facteurs de biogenèse des GL pour établir la formation des gouttelettes. Ce qui est intéressant c’est que la seipine est une protéine non enzymatique impliquée dans les syndromes de lipodystrophie, un groupe de troubles caractérisés par la perte sélective de tissu adipeux. «La protéine seipine joue un rôle décisif dans l’initiation de la biogenèse des GL, dont l’absence entraîne la naissance de GL sur des sites ectopiques», indique Vineet Choudhary. Les résultats de la recherche ont été publiés dans la revue «Journal of Cell Biology». Les chercheurs ont utilisé de la levure de boulanger spécialement conçue, Saccharomyces cerevisiae, pour montrer où les GL s’assemblent dans le RE, ainsi qu’une nouvelle sonde qui se met à briller lorsqu’elle entre en contact avec un site où s’accumule le triacylglycérol (TG). Avec la fluorescence et la microscopie électronique, les chercheurs ont cartographié les sous‑domaines pertinents. En procédant à des désactivations génétiques des facteurs de biogenèse des GL, les chercheurs ont démontré que la seipine et la protéine Nem1 sont requises pour construire les sites fonctionnels de biogenèse des GL. Les sites seipine‑Nem1 s’associent avec d’autres facteurs de biogenèse des GL, dont Pex30, une protéine en forme de membrane, pour faciliter la naissance et la croissance des GL. Vineet Choudhary nous en explique davantage sur le potentiel rôle de la seipine. «Nous avons montré que l’absence de seipine entraîne la synthèse des GL dans des zones aléatoires du RE, ce qui résulte en l’assemblage de GL inadaptées dans les mauvaises zones.» La manière dont cette biogenèse irrégulière des GL se manifeste dans la lipodystrophie pose une question intéressante pour la suite des recherches.

Des défis et quelques résultats surprenants

«Nous avons dû optimiser plusieurs paramètres pour que la technique de microscopie optique et électronique corrélative fonctionne», explique Vineet Choudhary. «De la même manière, nous avons dû optimiser l’expression et la purification de suffisamment de GL synthases, sLro1, pour procéder à des essais de liaison aux lipides in vitro.» L’une des découvertes troublantes de cette étude repose sur la localisation des protéines seipine et Nem1 dans des sites distincts du RE, même en l’absence de GL. Il sera intéressant de savoir ce qui encourage leur colocalisation dans ces sous‑domaines du RE. «Il reste à déterminer si elle est assurée par des signaux protéiques ou lipidiques, ou une combinaison des deux. Le fait d’en savoir davantage sur la manière dont ces sous‑domaines du RE se forment ouvrira la voie au déchiffrage du mécanisme de la biogenèse des GL», déclare Vineet Choudhary, enthousiaste, en évoquant ses projets de recherche futurs.

Mots‑clés

LD_Biogenesis, GL, RE, seipine, obésité, gouttelette lipidique, réticulum endoplasmique

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